LADME: Farmacocinética

El acrónimo LADME describe los diferentes procesos que ocurren cuando se administra un fármaco:

Liberación

El fármaco se libera de su forma farmacéutica y se vuelve disponible para su absorción.

Absorción

El fármaco pasa a la circulación general.

Disposición

Incluye la distribución y la eliminación.

Distribución

Paso reversible que permite que el fármaco pase de la sangre al tejido.

Eliminación (excreción, metabolización)

• Excreción: Pérdida irreversible del fármaco por salida al exterior.
• Metabolización: Pérdida del fármaco debido a la transformación a metabolito.

Efecto de Primer Paso

Pérdida de fármaco debida a su metabolización a nivel de la pared intestinal y, fundamentalmente, a nivel del hígado antes de alcanzar la circulación general, tras su administración por vía oral (o rectal).

Ciclo Enterohepático

Tras la administración del fármaco (por cualquier vía), el fármaco vertido desde el hígado a la bilis, puede acumularse en la vesícula biliar y ser vertido, de forma intermitente junto con la bilis, al duodeno desde donde se puede reabsorber y pasar de nuevo a circulación general (ciclo enterohepático). El fármaco no absorbido se elimina en heces.

Biodisponibilidad (F)

Fracción de fármaco, en relación a la dosis administrada, que alcanza la circulación general y la velocidad con la que esto ocurre.

Distribución

• Volumen aparente de distribución (Vd): Cociente entre la cantidad de fármaco presente en el organismo (X) y su concentración plasmática (Cp), una vez alcanzado el equilibrio de distribución: Vd = X/Cp.
• Aclaramiento plasmático (Clp): (Medida global de eliminación) constante de proporcionalidad entre la Cp del fármaco y la velocidad de eliminación del mismo. Velocidad de eliminación = Clp x Cp. También se define como el volumen de sangre, o de plasma, que aporta la cantidad de fármaco que se elimina por unidad de tiempo. Cl = Q x R.
• Vida media (t_1/2): Tiempo necesario para que la cantidad de fármaco presente en el organismo (o su concentración en plasma) se reduzca a la mitad.
• Tiempo medio de residencia (MRT): Tiempo que, en promedio, permanecen las moléculas de fármaco en el organismo = tiempo que, en promedio, tardan en eliminarse.

Fundamentos

Modelo Monocompartimental

1. La disposición del fármaco en el organismo se interpreta usando un solo compartimento.
2. El organismo es una unidad cinemáticamente homogénea.
3. La relación de concentración tejido-plasma es constante.
4. La distribución y el equilibrio entre tejidos es instantáneo.
5. La Cp es proporcional en todo momento a la cantidad de fármaco que hay en el organismo.

Modelo Bicompartimental

1. Distribución no instantánea.
2. El fármaco en el organismo constituye más de un compartimento.
3. La administración por eliminación se restringe al compartimento 1.
4. Fase de disposición rápida: Procedimiento de la distribución en sangre y tejidos bien irrigados.
5. Fase de disposición lenta: El fármaco accede a tejido poco irrigado.

Interacciones Farmacológicas

• Agente Inhibidor: Compite por el sistema enzimático, produciendo un aumento en la inducción al aumentar la afinidad (de esa unión) y el desplazamiento del fármaco. Inhibición = disminución del Cl_int = aumento de F = fármaco se acumula en el organismo = aumento de efectos tóxicos.
• Agente Inductor: Provoca un aumento del Cl_int (disminución de F) del fármaco y todos los que se metabolizan por el mismo sistema enzimático. Aumento de la expresión de las enzimas disponibles para metabolizar el fármaco. Aumento de la velocidad del metabolito del fármaco.
• De las dos interacciones: Se ve afectado el que tiene Cl_h dependientes = ER disminuido (<0,3) –> ER = Cl_int x f_ub

Mecanismos implicados en la excreción renal

Cl_r = VF_G x f_ub, siendo VF_G = 7,2 L/h

1. Filtración glomerular: Siempre presente. Cl_r = VF_G x f_ub.
2. Secreción activa: (Fármacos con ER aumentado) y Cl_r > f_u x VF_G
3. Reabsorción pasiva: (Fármacos con ER disminuido) Cl_r < f_u x VF_G.

Modelo OIE-Tozer

Interpretación fisiológica del Vd en compartimentos acuosos del organismo, que permite hacer una simplificación del organismo y da información que podremos manejar sobre las características de distribución de un determinado fármaco.

Se considera al organismo dividido en 3 compartimentos:

• Plasmático: Donde tenemos el valor de volumen plasmático (Vp) 3L
• Intersticial: 12L. Un total de 15L en el compartimento extracelular.
• Intracelular: Es el tisular con 27L. Volumen acuoso del organismo es de 42L.

Vd = 7 + 8f_u + 27f_u/f_uR donde:

• f_u = Cu/Cp → La fracción de fármaco libre en plasma (f_u) es igual a la concentración libre de fármaco en plasma / concentración de fármaco total plasmática.
• f_uR = Cu/Cr (libre) → La fracción de fármaco libre en tejido es igual a la concentración libre de fármaco en tejido / concentración de fármaco total en tejido.
• f_u/f_uR = Cr/Cp → La relación entre la concentración en tejido y la concentración de fármaco en plasma es el coeficiente de reparto tejido-plasma (media de la afinidad del fármaco por el tejido).

• Vd < 15L: Vd disminuido por lo que el fármaco se localiza mayoritariamente en el espacio extracelular. El fármaco, donde f_u tiende a cero, no accede al tejido. Aumento de f_u = aumento de ligando / Vd.
• Vd > 42L: Vd aumentado por lo que el fármaco se localiza intracelularmente. Aumento de f_u = aumento de Vd (directamente proporcional). f_uR a valores disminuidos = aumento de Vd.
• Vd: 15-42 L: El fármaco se localiza en ambos compartimentos: f_u se ve afectado pero muy poco. Cl_p porque Cl_p = Cu / f_u por lo que un aumento de f_u = disminución de Cl_p.