Dislipidemias

Dislipidemia IIa

Trastorno genético caracterizado por niveles elevados de LDL colesterol y, por lo tanto, aterosclerosis acelerada con aumento del riesgo cardiovascular. Ocurre por la mutación del gen para el receptor LDL o de síntesis de APO B (Apoproteína responsable del reconocimiento de esta lipoproteína y su receptor celular).

El receptor de LDL se compone de proteínas en la superficie celular, capaces de envolver moléculas de LDL e introducirlas en el citoplasma por medio de endocitosis, donde se funden con los lisosomas que degradan este contenido. El colesterol es capaz de inhibir HMG Coa reductasa, con la consecuente reducción de la síntesis “de novo”. De esta manera se cierra la retroalimentación negativa. De haber alguna alteración en este mecanismo, el aclaramiento de la LDL se altera, aumentando su concentración en sangre y prolongando su tiempo en la circulación, haciéndola más susceptible al proceso de oxidación y mucho más aterogénica.

Otra causa de este tipo de dislipidemia, es la mutación del gen APO B, lipoproteína indispensable en el reconocimiento y enlace de la LDL al receptor.

Dislipidemia de la DM: En la DM tipo 1 y tipo 2

• -Disminución de la lipasa lipoproteica endotelial que lleva a un aumento de VLDL y QM
• -Hay glicosilación del receptor de LDL y de la LDL. Lo que favorece la aterogénesis acelerada
• -En la DM tipo 2:
  • Lipólisis abdomino-visceral aumentada
  • Mayor aporte de AGL al hígado que lleva a un aumento de VLDL
  • Mayor actividad de la lipasa hepática que aumenta IDL y LDL
  • Disminuye la degradación de Apo B
  • Aumenta la expresión de la proteína de transferencia de TG a nivel microsomal y aumenta la VLDL
  • Aumento de Factor de ribosilación que activa la fosfolipasa D que ensambla lípidos en el centro de la VLDL
  • Inadecuada formación de VLDL1 en fase posprandial en presencia de QM lo que contribuye a la lipemia posprandial.

La lipemia postprandial, no solamente es que exista una mayor concentración de QM y VLDL después de comer, sino que dura más tiempo.

Dislipidemia en el Hipotiroidismo

• -Menor Síntesis de Receptores para la LDL
• -Aumento del colesterol
• -Disminución actividad de la lipasa lipoproteica
• -Al principio hay hipercolesterolemia, pero en un momento dado se puede ver una hipertrigliceridemia por la disminución de la actividad de la LLP.

Dislipidemia en el alcoholismo

• -Disminuye La betaoxidación hepática de los ácidos grasos
• -Aumenta la síntesis de ácidos grasos hepática y su aporte por lipolisis periférica aumentada

Fases secreción de insulina

FASE1

La respuesta es rápida, las concentraciones de insulina aumentan rápidamente. Se liberan los gránulos ya fabricados y ubicados en periferia.

FASE2

La respuesta es progresivamente mayor, donde la glucosa amplifica su propia señal. Se liberan vesículas centrales y de síntesis de novo.

FASE 3

La respuesta es mantenida en el tiempo. Liberación de vesículas únicamente de síntesis de novo.

Obesidad

El aumento y disfunción del tejido graso trae consecuencias en órganos blanco. Involucra fenómenos inflamatorios, protrombóticos, hemodinámicos y mitogénicos. Se mide en base al IMC. Valores > 25= sobrepeso y, >30= obesidad.

El tejido adiposo está formado por adipocitos encargados de almacenar lípidos (50%) y un componente estomático/vascular (fibroblastos, macrófagos) en el que residen los preadipocitos (50% restante). La expansión de este tejido en la obesidad ocurre a partir de fenómenos de hiperplasia e hipertrofia, que determinan una alteración en la secreción de proteínas. Se generan adipocitos disfuncionales.

La hipertrofia se asocia más con los problemas de la obesidad que la hiperplasia. Los adipocitos además de actuar como depósito para el almacenamiento de la grasa, también son células endocrinas que liberan múltiples moléculas de forma regular, entre ellas la leptina, citocinas como TNF α, IL6, Factor D del complemento, productos protrombóticos. Además, proteínas de la matriz extracelular (Colágeno, fibronectina), Enzimas y proteínas de respuesta de fase aguda. Estos factores intervienen en la homeostasia de lípidos, la sensibilidad a la insulina, el control de la presión arterial y la coagulación, y con las patologías vinculadas con la obesidad.

Sx Metabólico

Los AG libres son liberados abundantemente a partir de la masa total de tejido adiposo. En el hígado, la presencia de dichos ácidos hace que aumente la producción de glucosa, triglicéridos y que se secreten VLDL. Los AG libres también disminuyen la sensibilidad a la insulina en los músculos al inhibir la captación de glucosa mediada por dicha hormona. Los incrementos en la glucosa circulante y los AG libres hacen que aumente la secreción de insulina por el páncreas y por eso se produce la hiperinsulinemia, esto puede generar que se intensifique la reabsorción de sodio y aumenta la actividad del SNS, contribuye a la Hipertensión y aumentan las concentraciones de AG libres circulantes.

El estado proinflamatorio se sobreañade y contribuye a la resistencia de insulina generado por adipocitos y macrófagos. Las citoquinas y los AG libres también aumentan la producción de fibrinógeno lo cual origina un estado protrombótico. Los niveles mayores de citoquinas circulantes también estimulan producción de proteína C reactiva en hígado, además hay menor producción de adiponectina lo cual contribuye para que se instaure el síndrome metabólico.

Condicionantes de glicemia

Son dos: producción hepática de glucosa (sobretodo en períodos de ayuno) y utilización periférica de glucosa (esta última está determinada por la producción y eficiencia de la acción de la insulina y los factores que lo determinan). Cuando la utilización periférica se ve alterada surge el concepto de resistencia a la insulina: requerimiento de mayores concentraciones de insulina necesarias para lograr el efecto biológico adecuado. Existe la resistencia a la insulina pre receptor (síntesis anormal de insulina), resistencia receptor y resistencia post receptor (vías intracelulares defectuosas). Cualquiera de estas tres condiciones originan resistencia con una respuesta compensatoria: hiperinsulinismo.

Progresión de la insulinoresistencia

1ero: al iniciar la resistencia a la insulina hay una respuesta compensatoria de mayor producción de insulina (hiperinsulinismo). Los niveles de glicemia se mantienen normales en esta etapa. (No diabetes).

– Progresivamente la insulinoresistencia se sigue manteniendo y hay agotamiento de las células ß, por lo que la producción de insulina empieza a caer. Se evidencian aumentos de la glicemia (Pre-diabetes).

– La insulinoresistencia es masiva, la producción de insulina cae a niveles bajos y la glicemia se dispara. (DM2). La progresión no siempre es así de lineal. Varía dependiendo de la persona (ejemplo, las de raza negra tienen un inicio más rápido hacia la DM2).

Diabetes mellitus tipo 1

  Proceso autoinmune. Supone el fracaso de la inmurregulación con activación de células T frente autoantígenos de células ß. La progresiva proliferación y expansión de clones de estas y la intensa infiltración inflamatoria desencadena insulitis en los islotes de Langerhans. Existe una predisposición genética para el desarrollo de DM tipo1 Patogenia Desde el punto de vista anatomopatológico, las células de los islotes pancreáticos son infiltradas por linfocitos (un proceso denominado insulitis). Luego de la destrucción de las células beta, el proceso inflamatorio remite, los islotes quedan atróficos y desaparecen los inmunomarcadores. Se han identificado las siguientes anomalías tanto en la rama humoral como en la celular del sistema inmunitario: 1) autoanticuerpos contra células de los islotes; 2) linfocitos activados en los islotes, los ganglios linfáticos peripancreáticos y la circulación generalizada; 3) linfocitos T que proliferan cuando son estimulados con proteínas de los islotes, y 4) liberación de citocinas en el seno de la insulitis. Las células β parecen ser en especial vulnerables al efecto tóxico de algunas citocinas como TNF alfa, IFN-y e IL-1. Se ignoran los mecanismos precisos de la muerte de las células beta, pero tal vez participen formación de metabolitos del óxido nítrico, apoptosis y efectos citotóxicos directos de los linfocitos T CD8+. La destrucción de los islotes es mediada por linfocitos T y no por autoanticuerpos contra tal tejido insular, dado que los autoanticuerpos no reaccionan, en términos generales, con la superficie de las células insulares. DM 1A: es una enfermedad autoinmunitaria crónica. Hay insulitis en poblaciones de células ß. Se ve en láminas como placas que recuerdan al vitíligo. DM 1B o idiopática: origen Asiático o africano, anticuerpos relacionados con DM negativos, no insulitis sino infiltración linfocitaria en páncreas exocrino, por ende, hay compromiso por vecindad de las células ß. No hay relacion con antígenos de histocompatibilidad. Clínica: inicio rápido, cetoacidosis, hiperglicemia acentuada, péptido C disminuido, enzimas pancreaticas elevadas. VALORES Pre-diabetes y DM2 Glicemia en ayuno: 70-99 mg/dl//  Glicemia postcarga de 75 gr de glucosa oral a las dos horas: 110-140 mg/dl.// HbA1C: rango entre 5,7-6,4%. Pre-diabetes/disglicemia son: glicemia alterada en ayuna (GAA) entre 100 mg/dl – 125 mg/dl.// Intolerancia a los carbohidratos (ITC) con glicemia 2 horas post prandial con sobrecarga de 75 gr de glucosa oral: 140 mg/dl – 199 mg/dl.

Diabetes mellitus tipo 2 La predisposición genética parece ser un requisito para que aparezca la DM tipo 2, pero la exposición definitiva de la enfermedad depende en gran medida de factores ambientales.Fisiopatología La diabetes mellitus tipo 2 se caracteriza por menor secreción de insulina, resistencia a dicha hormona, producción excesiva de glucosa por el hígado y metabolismo anormal de grasa. En etapas iniciales del problema, la tolerancia a la glucosa sigue siendo casi normal, a pesar de la resistencia a la insulina, porque las células beta del páncreas logran la compensación al incrementar la producción de la hormona. Al evolucionar la resistencia a la insulina y surgir hiperinsulinemia compensatoria, los islotes pancreáticos en algunas personas no pueden ya conservar el estado hiperinsulinémico y en ese momento surge ITC, que se caracteriza por incrementos en la concentración de glucemia postprandial. La disminución ulterior en la secreción de insulina y el incremento de la producción de glucosa por el hígado culminan en la diabetes franca con hiperglucemia en el ayuno. Metabolismo anormal de músculo y grasa.  Los niveles de receptor de insulina y de actividad de tirosina cinasa en el músculo esquelético están disminuidos. La mayor masa de adipocitos hace que aumenten las concentraciones de ácidos grasos libres circulantes, y de otros productos de los adipocitos. Las adipocinas, además de regular el peso corporal, el apetito, y el gasto de energía, también modulan la sensibilidad a la insulina. La mayor producción de ácidos grasos libres y de algunas adipocinas puede causar resistencia a la insulina en músculo esquelético y en el hígado. Por ejemplo, los ácidos grasos libres no esterificados disminuyen la utilización de glucosa por parte del músculo esquelético estimulan la producción de glucosa por el hígado y alteran la función de las células beta. Aumento de la producción hepática de glucosa y lípidos. En la DM tipo 2, la resistencia hepática a la insulina refleja la incapacidad de la hiperinsulinemia de suprimir la gluconeogénesis, lo que produce hiperglucemia en ayunas y disminución del almacenamiento de glucógeno en el hígado en el periodo postprandial. Como resultado de la resistencia a la insulina en tejido adiposo, la lipólisis y el flujo de ácidos grasos libres desde los adipocitos aumenta y como consecuencia se incrementa la síntesis de lípidos en los hepatocitos. Este almacenamiento de lípidos o esteatosis del hígado puede ocasionar hepatopatía grasa no alcohólica y anomalías en las pruebas de función hepática.  Los mecanismos clásicos de la aparición de DM tipo 2 son: –Resistencia a la insulina central (a nivel hepático). –Resistencia periférica–Disminución de la secreción de la insulina por células ß del páncreas.–Lipólisis exagerada de los adipocitos.–Deficiencia o resistencia a la incretinas en el tracto gastrointestinal.–Células alfa producen hiperglucagonemia.–Incremento en la reabsorción de glucosa a nivel de riñón.– aumento en la reabsorción de sodio y agua y generación de HTA volumen dependiente.–Resistencia de la insulina a nivel del SNC (hay resistencia en los centros de saciedad).

Poliuria. La hiperglicemia generada produce una saturación de los transportadores de glucosa a nivel del túbulo proximal. Cuando la capacidad de reabsorción de estos transportadores se ve superada, la glucosa sigue el recorrido por todos los túbulos renales y genera un poder osmótico grande que termina en arrastre de agua. Polidipsia. Se debe a dos mecanismos: 1) aumento de la osmolaridad plasmática producto de la hiperglicemia que genera estimulación del centro de la sed a nivel del hipotálamo; 2) contracción de volumen generada por la poliuria. Polifagia. La deficiencia en la captación de glucosa por parte de los tejidos periféricos permite que el centro de la saciedad no se active, por lo que el paciente tiende a comer sin tener algún tipo de regulación. Además como no hay utilización de las moléculas de glucosa, hay un estado de catabolismo inducido (con la finalidad de producir energía a partir de otras moléculas) que estimula aún más el apetito. Pérdida de peso. Hay un estado catabólico exacerbado, sobretodo a nivel muscular. Complicaciones agudas de DM: 1- Cetoacidosis diabética (DKA):originada por un déficit de insulina absoluto o casi absoluto, que conduce a una hiperglicemia y acidosis derivada de la oxidación de ácidos grasos hacia cuerpos cetónicos . Es una complicación casi exclusiva de la DM tipo 1, sin embargo puede llegar a estar en la DM tipo 2. //  LA DKA tiene dos mecanimos: Brazo glicémico: deficiencia de insulina y exceso de hormonas contrarreguladoras (glucagón, catecolaminas, cortisol y hormona de crecimiento) -> aumento de la liberación de glucosa por parte del hígado (glucogenólisis), además de aumento en la producción hepática y renal de glucosa (gluconeogénesis) -> disminución de la captación periférica de glucosa-> hiperglicemia. Esto trae como consecuencia una diuresis osmótica, desequilibrio hidroelectrolítico y deshidratación. Si la contracción de volumen se mantiene en el tiempo se puede generar una lesión renal aguda prerrenal (evita aun más la depuración renal de cuerpos cetónicos). Brazo cetósico: lipólisis aumentada (por las hormonas contrarreguladoras) con aporte de AGL que sirven como sustratos para la producción hepática de cuerpos cetónicos a través del proceso de ß-oxidación à cetosis por exceso de producción que excede la eliminación urinaria à acidosis metabólica con aumento del anión Gap. Los síntomas de la DKA son: polidipsia, poliuria, pérdida de peso, fatiga, nausea etc. 2- Estado hiperosmolar hiperglicémico no cetósico (HHS) Es la manifestación aguda más severa del paciente con DM tipo 2, caracterizada por hiperglicemia, diuresis osmótica, deshidratación e hiperosmolaridad secundaria.deficiencia de insulina y exceso de hormonas contrarreguladoras (glucagón, cortisol, catecolaminas y hormona del crecimiento) aumento de la producción hepática y renal de glucosa à disminución de la captación periférica de glucosa -> hiperglicemia con generación de diuresis osmótica, desequilibrio hidroelectrolítico, deshidratación, trastornos en osmolaridad plasmática. Si hay disminución de la ingesta de agua (característico de los ancianos) el trastorno de la osmolaridad plasmática se agrava.

La glucosuria generada en este estado puede llevar a una pérdida variable de Na+ por lo que puede existir: hipernatremia, normonatremia o pseudohiponatremia (altas concentraciones de glucosa en el compartimiento intravascular genera un gran poder osmótico que termina en el movimiento de agua desde el compartimiento intracelular al compartimiento intravascular). Entonces en el HHS se tiene: osmolaridad sérica >320 mOsm/L; glicemia mayor o igual a 600 mg/dl y deshidratación severa con depresión del sensorio sin evidencia de cetoacidosis. Esta suele presentarse en ancianos cuyo mecanismo de sed está alterado o su acceso a líquido disminuido. 

Complicaciones crónicas de DM: La hiperglucemia crónica es un factor etiológico importante en las complicaciones de la DM.Hay cuatro mecanismos propuestos que no se excluyen entre ellos:  Vía del sorbitol:La glucosa intracelular se metaboliza de manera predominante por fosforilación y glucólisis subsecuente, pero cuando la glucosa intracelular está aumentada, parte de ella se biotransforma en sorbitol por acción de la aldosa reductasa. Además puede haber activación de la enzima sorbitol deshidrogenasa y derivar parte del sorbitol a la formación de fructosa. Sorbitol y fructosa à moléculas osmóticamente activas à se genera movimiento de agua hacia el compartimiento intracelular à edema celular. El aumento de las concentraciones de sorbitol altera el potencial oxidorreductor, incrementa la osmolalidad celular, genera especies reactivas de oxígeno y es probable que provoque otros tipos de disfunción celular, como la disminución del recambio de fosfolípidos a nivel de la membrana plasmática, caída de los niveles de IP3 y de DAG con la consecuente alteración de señales post-receptor. La aldosa reductasa está en casi todos los tejidos, pero predomina en ojo, riñón y nervios periféricos (hay mayor daño en esos organos por ser tejidos independientes de la insulina). Algunos efectos: Aumento del sorbitol, aumento de presión osmótica, edema celular. Alteración del potencial REDOX, aumento NADH/NAD ü Disminución del NADPH citosólico. Disminución de los niveles de glutatión. Vía de la proteína quinasa C:la hiperglicemia incrementa la formación de diacilglicerol en algunas células, lo que da por resultado activación de la PKC, específicamente la isoforma B2 de la PKC. Entre otras acciones, la PKC modifica la transcripción de los genes de fibronectina, el colágeno de tipo IV, las proteínas contráctiles y las proteínas de matriz extracelular de las células endoteliales y las neuronas à es decir, genera disfunción endotelial.Se le suma el aumento de la actividad de las fosfolipasa A2 que produce incremento en las concentraciones de prostaglandinas y tromboxano A2, quienes aumenta la permeabilidad endotelial y la respuesta vasoconstrictora de la angiotensina II en la retinopatía y nefropatía diabética.

Estrés oxidativo:La hiperglicemia es capaz de generar un agotamiento de todos aquellos factores que evitan la generación de moléculas oxidativa para las células.Esto genera eventualmente un estado de oxidación que no puede ser compensado por el agotamiento de las moléculas antioxidantes y se termina en la oxidación de otras biomoléculas de las células (proteínas, lípidos, ácidos nucleicos). Un posible mecanismo unificador consiste en que la hiperglucemia propicia la producción de especies reactivas de oxígeno o superóxido en las mitocondrias; estos compuestos pueden activar todas las vías descritas con anterioridad. Productos avanzados terminales de glicosilación (AGE):Esto se da por el aumento de la concentración intracelular de glucosa,por la vía de la glicosilación no enzimática de proteínas intracelulares y extracelulares. La glicosilación no enzimática es consecuencia de la interacción de la glucosa con grupos amino de las proteínas. La interacción entre los grupos amino de las proteínas y la glucosa es una interacción inestable (se une y se vuelve a separar). Esta unión se conoce como base de Schiff. Cuando el daño es lo suficientemente prolongado, se genera una reacción que ya es estable entre la glucosa y la proteína, y por ende, se vuelve un fenómeno irreversible. Se genera así el AGE. Esto significa que siempre y cuando esa proteína alterada exista, su función se ve comprometida.Los AGE forman enlaces cruzados entre proteínas aceleran la ateroesclerosis, promueven la disfunción glomerular, reducen la síntesis de óxido nítrico, inducen disfunción endotelial y alteran la composición y estructura de la matriz extracelular. La concentración sérica de AGE guarda relación con la glucemia, y estos productos se acumulan a medida que disminuye la tasa de filtración glomerular (GFR, glomerular filtration rate).Los AGE para ser catabolizados se unen a receptores Fc de macrófagos y células endoteliales. Al unirse a macrófagos: estimulan síntesis y secreción del factor de crecimiento , TNF-α, IL-1 inductoras células musculares lisas y células endoteliales,lo que trae como consecuencia expresión de moléculas de adhesión , actividad procoagulante y cambios de permeabilidad. MFP del Pie diabetico:El daño a nivel de los nervios periféricos (explica la pérdida de sensibilidad), el daño a nivel del endotelio vascular con tendencia a la trombosis (explica la mala perfusión con isquemia y necrosis), alteración de la función normal de proteínas, como las inmunoglobulinas (explica las infecciones y la inmunosupresión). Historia natural del pie diabético: neuropatía-> deformación del pie -> hiperpresión localizada ->hiperqueratosis y úlceras ->infección -> microtrombos -> isquemia -> necrosis. Memoria hiperglicémica: que no es más que la progresión de las alteraciones microvasculares inducidas por hiperglicemia, durante períodos posteriores a la hiperglicemia a pesar de tener una glicemia normal. La Hiperglucemia impacta la mitocondria celular y se produce disturbios nucleares: metilación de histonas. Hay liberación de superóxidos, AGES; RAGE; protein kinasa C, factor Nf-kB que ocasiona complicaciones microvasculares y macrovasculares que persisten aun las glucemias se hayan normalizados.