1. Proliferación Celular

La proliferación celular implica el proceso de mitosis, cuyos sucesos deben ser regulados. Este proceso integra una serie de señales estimuladoras o inhibidoras que llegan a la célula y dan información sobre:

• El carácter óptimo de las condiciones de crecimiento.
• Las relaciones con células próximas en un tejido.
• La adecuación de la división al desarrollo y al funcionamiento armonioso del organismo.

Los receptores en la membrana celular activan sistemas de señalización. Estos sistemas están constituidos por cascadas de activación de enzimas que conducen información desde la periferia al núcleo sobre los mecanismos que controlan la división celular. Estos mecanismos son controlados por CDK (cyclin dependent kinases).

Las CDKs integran las señales y permiten la entrada de las células en el ciclo celular. Permiten la transición entre las fases G1 y S y la entrada en mitosis (fase M). Activan sus blancos (proteínas de estructuras u otros reguladores) mediante reacciones de fosforilación – adición de grupos fosfatos-. Sin embargo, son reguladas por diferentes tipos de mecanismos: reacciones de fosforilación y desfosforilación o por asociación con elementos proteicos activadores o inhibidores.

La proliferación celular permite que:

• La cigota se transforme de unicelular a multicelular.
• Se forme cada uno de los esbozos de órganos del cuerpo.
• Ocurra el crecimiento del individuo.
• Se formen células sanguíneas en la médula ósea.
• La capa germinativa epidérmica cumpla su función.
• Se regeneren los tejidos dañados.

Interferón Alfa

Es una proteína de uso terapéutico. Conjunto de sustancias producidas por células al ser infectadas por virus. Se caracterizan por bloquear parcial o totalmente infecciones por virus y la proliferación celular. Modula la respuesta inmune.

2. Diferenciación Celular

Las células se hacen distintas unas de otras. Hay distintos puntos de vista: morfológico, funcional, bioquímico y evolutivo. Las células comienzan a sintetizar proteínas distintas, y sean enzimáticas o estructurales implican diferencias en requerimientos nutricios, propiedades inmunológicas, etc. Hay cambios en propiedades físicas y funcionales al proliferar en el embrión para formar distintas estructuras corporales.

Teorías que explican la diferenciación

a) Distribución asimétrica de los componentes citoplasmáticos en la célula huevo: en las divisiones de segmentación cada blastómero recibe una copia exacta de ADN y una porción de citoplasma. Al recibir materiales distintos, se produce la aparición de tipos celulares distintos.

b) Represión selectiva de diferentes operones genéticos: el gen regulador produce una proteína reguladora, causante de la activación de una retroalimentación activa del mismo gen regulador, y la misma proteína reprime a otro grupo de genes.

c) Mensajes inductivos: enviados por células hacia sus células vecinas, controlando su diferenciación.

Genes Homeóticos

Controlan diferentes regiones del genoma y determinan las características regionales de un organismo (estructuras).

El desarrollo del cuerpo está regulado por cascadas de expresión de genes.

Ciertos genes reguladores actúan en fases precoces e inician el proceso de desarrollo e inducen la expresión de otros genes que actuarán posteriormente.

Las actividades de estos genes inducen la expresión de otros, y así, hasta activar los genes que codifican la estructura definitiva y las características funcionales de células y tejidos específicos del embrión.

Estos genes homeóticos definen cuál será el destino de desarrollo de cada segmento del cuerpo.

Potencialidad

Suma de todas las capacidades latentes de una célula, incluyendo las que podrían expresarse en sus descendientes, aun cuando no se manifestaron en ella. Denota la capacidad de dar origen a células de otros tipos. Las células que disminuyen su potencialidad serán diferentes a su célula de origen. Sin embargo, son células con algún grado de diferenciación y adquieren nuevos atributos. Las propiedades características de cada célula reflejan los genes expresados.

Influyen en la expresión genética: hormonas esteroides, influencias micro ambientales.

Células Competentes

Son células que responden a factores ambientales.

Células Determinadas (comprometidas)

Células que no alteran su fenotipo en respuesta a influencias del medio.

3. Migración Celular

Desplazamiento de grupos celulares a lugares determinados. La normalidad del desarrollo depende de la migración de células, aisladas o en grupos, de un lugar a otro en el embrión. Importante en este proceso es la proteína de la MEC, la fibronectina, que posee:

1. Sitios de enlace para otros componentes de la MEC.
2. Sitios de enlace para receptores situados sobre toda la superficie celular.

Las fibrillas con fibronectina se sitúan a menudo en las vías que las células prefieren para desplazarse. Por ejemplo: las células de cresta neural atraviesan vías ricas en fibronectina al desplazarse afuera del sistema nervioso en desarrollo hacia todas las partes del embrión. Estos movimientos celulares se pueden inhibir si se inyecta anticuerpo (¿Ac?) al embrión, que se enlaza a sitios de reconocimiento de las moléculas de fibronectina y los bloquea.

Ejemplos de Migración Celular

a) Migración de células a través de la línea primitiva en la gastrulación

b) Migración neuronal desde zona ventricular a zonas más periféricas

c) Migración de células de cresta neural para formar Región Facial: estas células forman todos los tejidos conjuntivos (incluidos los esqueléticos) de la cara, con excepción del tejido de esmalte dentario.

d) Otros ejemplos de migración celular:

• Gastrulación.
• Células germinales primordiales (CGP) que migran desde el saco vitelino al esbozo gonadal.
• Unidades formadoras de colonias (UFC) que migran desde el saco vitelino a los órganos hematopoyéticos.
• Progenitoras de células linfoides que se transportan al hígado, médula ósea, timo, ganglios linfáticos y bazo.
• Neuroblastos que constituirán capas nerviosas.

4. Reconocimiento Celular

Capacidad de formar, por adherencia, complicados patrones celulares tridimensionales dentro de los órganos en desarrollo. Depende de interacciones de tipo selectivo entre células similares y distintas. Las células pueden reconocer la superficie de otras células y así interactuar con algunas e ignorar a otras.

Experimentos en reconocimiento celular

• Extraer un órgano en desarrollo de un embrión, disociar el tejido, formar una suspensión de células únicas, determinar la capacidad de células para reagruparse en un cultivo.
• Disociar y mezclar células de 2 órganos distintos en desarrollo. Las células se desplazaron dentro del agregado y se auto clasificaron. Cada célula solo se adhiere a células de su mismo tipo.

Moléculas de adhesión celular (MAC)

Son 4 familias de proteínas.

a) Selectinas: Familia de glicoproteínas integrales de membrana. Es un receptor de la superficie celular. Reconocen disposiciones específicas de carbohidratos (CH) proyectados en la superficie de otras células y se unen a ellos. Hay 3 conocidas:

1. Selectina E: se expresa en células endoteliales.
2. Selectina P: se expresa en plaquetas y células endoteliales.
3. Selectina L: se expresa en todo tipo de leucocitos.

En todas, sus enlaces dependen de Ca⁺⁺.

b) Inmunoglobulinas IgSF (algunas): Poseen dominios IG (con 70 a 110 aminoácidos organizados en una estructura firmemente plegada). La mayor parte de sus miembros son proteínas de adherencia celular. Median interacciones específicas de linfocitos con células requeridas para la respuesta inmunológica (ej: con macrófagos, linfocitos y células blanco).

MACN: moléculas de adherencia a células neurales: miembro de las IgSF, median la adherencia entre células no inmunológicas, incluyendo células nerviosas y musculares embrionarias. Estas MACN participan en el desarrollo del sistema nervioso, incluyendo la agregación de células migrantes de cresta neural para:

• Formar ganglios simpáticos.
• Interacción estrecha entre células nerviosas y células de sostén.
• Formación de contactos sinápticos entre células nerviosas.

c) Integrinas: Son proteínas integrales de membrana, compuestas de cadenas de polipéptidos que abrazan toda la membrana. Cadena alfa y beta unidas mediante enlaces no covalentes. Se han identificado 20 distintas en la superficie celular. La mayor parte facilitan adherencia de células con su sustrato, y unas pocas median la adherencia de una célula a otra al enlazarse a proteínas IgSF en células opuestas. Las integrinas responden a diversos estímulos intracelulares aún desconocidos, modificando sus propiedades y su afinidad molecular, debido a cambios estructurales de la porción receptora.

Ejemplo 1

El desplazamiento de leucocitos sobre células endoteliales y su posterior extravasación depende de mecanismos en que participan Selectinas, MAC e Integrinas.

Ejemplo 2

Las integrinas son esenciales para la correcta migración de células a su posición definitiva. Gracias a ellas se lleva a cabo la formación de somitas y el tubo neural (ejemplo).

Ejemplo 3

Durante la agregación y la adhesión plaquetarias, las integrinas αIIbβ3 y αVβ3 atrapan fibrinógeno y factor de Von Willebrand, constituyendo puentes moleculares, lo que da solidez al tapón plaquetario.

d) Cadherinas: Son una familia de alrededor de 12 glucoproteínas relacionadas, que median la adherencia celular dependiente de Ca²⁺. Los miembros de la familia se pueden distinguir entre sí por el tipo de células en las cuales se presentan. Los mejor estudiados son: Cadherina E (epitelial), Cadherina N (neural), y Cadherina P (placentaria). Se unen a células similares entre sí y de manera preferencial a la misma cadherina presente en la superficie de la célula vecina.

La agregación de células en epitelio, somitas, se correlaciona con la aparición de cadherina N sobre la superficie de células, propiedad que debe promover la adhesividad mutua entre ellas. La dispersión de células a partir de un epitelio se correlaciona con la desaparición de cadherina N (y la posible aparición de integrinas que median la adherencia entre una célula y su matriz extracelular). La asociación de células en tejidos se acompaña de la formación de uniones especializadas célula-célula, donde las cadherinas son importantes.

5. Inducción Celular

Se refiere a que células o tejidos pueden influir en el desarrollo de tejidos adyacentes (tejidos embrionarios o en la vida postnatal). Los tejidos que inducen (que actúan sobre otros modificándolos) se denominan inductores.

El tejido que responde es el tejido inducido o inducible, éste debe ser competente, o sea, tener capacidad de reaccionar frente al estímulo inductor. En muchos casos, los tejidos que participan en el fenómeno de la inducción embrionaria son heterólogos (de diferente origen embrionario) como epitelio de piel y mesénquima. Uno de ellos funciona como inductor y el otro como inducido, pero de manera temporal estos papeles pueden cambiar durante la secuencia de la morfogénesis.

En general, los tejidos que participan se localizan uno muy cerca del otro, separados por una pequeña cantidad de matriz extracelular.

Mecanismos de Inducción

1. Contacto directo a través de una resistencia eléctrica baja.
2. Difusión en corta escala de: iones portadores de información, moléculas de bajo peso molecular (factores de crecimiento) o ambos.
3. Circulación y difusión en poca escala de hormonas, sustancias nutritivas o ambas.
4. Síntesis y secreción de componentes específicos de la matriz extracelular: colágenos, glucoproteínas, glucosaminoglucanos (GAGs), proteoglicanos.
5. Acción recíproca directa entre membranas celulares.

Ejemplos de Inducción

• La acción inductora de la notocorda (producción y secreción de organizadores químicos) sobre el ectodermo para que se diferencie en tubo neural (futuro sistema nervioso central).
• Las vesículas ópticas (tejido nervioso) sobre el ectodermo superficial, para formar el cristalino.
• La yema ureteral (epitelial) actúa sobre el blastema metanéfrico (mesodermo) para inducir la formación de nefronas.
• Inducción notocordal sobre epiblasto.

6. Interacción Celular

Se refiere a las situaciones en que, las células o tejidos inducidos (modificados), reaccionan enviando mensaje(s) que modifican a su inductor. Cadena de inducciones.

Durante el desarrollo hay numerosos ejemplos de interacciones por información recíproca entre células embrionarias somáticas (células epiteliales) y células mesenquimatosas, o sea, poblaciones heterotípicas de células.

Se produce un diálogo celular iniciada por una inducción instructiva y sigue una permisiva.

Categorías de Interacciones

1. Epitelio controla la diferenciación del mesénquima. Desarrollo del riñón, cresta neural y somitos.
2. El mesénquima controla la diferenciación del epitelio. Desarrollo de plumas, pelos y glándulas salivales.
3. El epitelio y mesénquima interactúan recíprocamente. Desarrollo de los miembros (extremidades superiores e inferiores) y de los dientes.

Fases de la Apoptosis

1. La célula individual pierde contacto con las células que la rodean. La cromatina se condensa y fragmenta, permanece la envoltura nuclear.

El volumen citoplasmático disminuye por pérdida de agua y condensación de las proteínas, pero la mayoría de los organoides permanecen intactos.

2. Deformación de la membrana plasmática, que acaba fragmentándose y la aparición de los cuerpos apoptóticos, que consisten en material nuclear y citoplasmático englobado por membrana.

El análisis bioquímico de los cuerpos apoptóticos pone de manifiesto su alto contenido en proteínas, muy empaquetadas y resistentes a acciones proteolíticas.

3. Células circundantes y macrófagos presentes en el tejido fagocitan estos cuerpos para su completa degradación, en la que participan proteasas dependientes de Ca²⁺ que se encargan de digerir proteínas integrantes del citoesqueleto.

No hay ruptura de la célula que muere, ni sus restos se vierten al exterior.