Durante su transferencia desde el tracto gastrointestinal hacia la circulación sistémica, el efecto de primer paso hepático solo es significativo para aquellos fármacos que tienen alta depuración plasmática.
Ejemplos de fármacos que sufren efecto de primer paso hepático
Ácido acetilsalicílico, Metoprolol, Alprenolol, Morfina, Cortisona, Oxprenolol, Fluoruracilo, Pentazocina, Imipramina, Propoxifeno, Isoprenalina, Propranolol, Lidocaína, Salicilamida.
Muchos fármacos son convertidos a metabolitos inactivos durante el fenómeno de primer paso, disminuyendo su biodisponibilidad.
Los transportadores intestinales
Existen transportadores de membrana que gobiernan la entrada y salida de fármacos. Un transportador de salida importante es P-gp.
Lugares en los que se expresa la glicoproteína-P (Gp-P):
• Membrana luminal de la mucosa intestinal.
• Membrana canalicular de los hepatocitos.
• Membrana luminal del epitelio tubular proximal del riñón.
• Membrana luminal del endotelio capilar cerebral (barrera hematoencefálica).
Efecto de primer paso, Gp-P y CYP 3 A4 en la absorción
Muchos fármacos son sustrato de gp-P y CYP3A.
Ejemplos:
Calcioantagonistas: verapamilo, diltiazem,
Hormonas: hidrocortisona, dexametasona
Inmunosupresores: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus
Inhibidores de la proteasa HIV: indinavir, nelfinavir, ritonavir, sequinavir
Otros: eritromicina, terfenadina.
B: Absorción luego de administración sublingual:
Mecanismo de paso:
– Difusión pasiva. Se absorben ácidos débiles y bases muy débiles.
Características:
– Mucosa con flujo sanguíneo abundante.
– Efecto rápido.
– Se evita posible degradación por medio ácido, efecto retardado de VG lento o metabolismo de 1° paso hepático (la sangre venosa procedente de mucosa bucal desemboca directamente a la vena cava superior)
– Ej: Nitroglicerina, hormonas esteroideas, a.locales, antihipertensivos
C: Absorción luego de administración rectal:
Mecanismo de paso:
– Difusión pasiva:
Características:
– Absorción errática. Vehículo y excipientes de FF dificultan la absorción
– Eluden parcialmente el paso por el hígado (1º paso), solo lo absorbido a nivel distal desemboca en la vena cava inferior –> circulación general
– Tanto esta vía como la sublingual pueden sufrir efecto de 1° paso pulmonar.
Tiempo de tránsito y pH en el aparato digestivo
Boca pH Tiempo de permanencia
Esófago 6,7 – 7 2-10 min
Estómago 1 – 2 ayunas líquido 10 ‘- 1h
3 comidas comidas 1- 8 h
Duodeno 4 – 6 5 – 15 min
Yeyuno 6 – 7 2 – 3 h
Íleon 7 – 8 3 – 6 h
Colon 7 – 8 ciego y c asd 1 h colon trans 3-4 h colon desc 3 h
D: Absorción luego de administración parenteral: (i.m., s.c.)
Mecanismo de paso: Difunden del lugar de aplicación a los capilares cercanos.
– Difusión pasiva.
– Filtración por canales acuosos del endotelio capilar: sin tener en cuenta la liposolubilidad.
Depende de área y solubilidad en líquido intersticial (neutras e isotónicas)
Características:
– La absorción es regular. Las drogas absorbidas por estas vías, a excepción de intraarterial, quedan también expuestas a posible eliminación de 1° paso por el pulmón.
– I.M. especialmente útil para fármacos que se absorben mal por v.o., que se degradan o tienen efecto 1º paso importante.
Absorción después de administración oral, s.c e i.m.
Permiten que el fármaco alcance el medio interno sin necesidad de atravesar ninguna barrera epitelial. Difícil retirar el fármaco en caso de sobredosis.
E: Absorción luego de administración por vía respiratoria:
Mecanismo de paso:
– Difusión pasiva siguiendo un gradiente de presión entre aire alveolar y sangre capilar.
Características:
– Absorción instantánea por amplia superficie (70- 200 m2 de mucosa traqueal y bronquial) y gran caudal sanguíneo.
– Depende de concentración en aire inspirado, frecuencia respiratoria y perfusión pulmonar y solubilidad en sangre.
– No efecto de primer paso hepático.
– Se administran líquidos (nebulizaciones) sólidos (aerosoles)
F: ABSORCIÓN A TRAVÉS DE PIEL Y MUCOSAS:
En general cuando se administra un medicamento en piel y mucosas es para un efecto local.
Características:
– Absorción deficiente, la piel es un epitelio poliestratificado, de células cornificadas.
– Compuestos liposolubles (glucocorticoides, hormonas sexuales)
pueden absorberse.
– Escasa cuando la piel está intacta, la piel es una lipobarrera.
– Aumenta en inflamación, aumento de circulación sanguínea cutánea, así como por vehículos grasos o depósitos oclusivos.
ABSORCIÓN
– Existen formas de dosificación transdérmica. (El p.a. se libera lentamente de su depósito, penetra las capas superficiales de la piel y llega a circulación sistémica). Para absorción lenta y sostenida de fármacos liposolubles Ej. Trinitrato de glicerina para angina de pecho, parches de nicotina.
– Antisépticos, antiinflamatorios nasales, vasoconstrictores aplicados en mucosa rinofaríngea pueden absorberse con facilidad. En ocasiones se usa para efectos sistémicos.
– Mucosa uretral y vaginal presentan buena absorción pudiéndose producir efectos tóxicos
–Mucosa conjuntival: epitelio bien irrigado. Las soluciones a emplear deben ser isotónicas o neutras
– Algunos fármacos se absorben a través de la córnea para ejercer efecto en estructuras internas. Puede haber absorción sistémica.
– Ventajas: Elude el 1º paso hepático, concentraciones plasmáticas más estables, mejora adherencia terapéutica, permite interrumpir la absorción.
FACTORES QUE MODIFICAN LA ABSORCIÓN
• Vía de administración: naturaleza de membrana biológica.
• Características del preparado farmacéutico: Forma farmacéutica, excipientes, proceso, tamaño de las partículas—>condicionan la desintegración y disolución del p.a. Es más rápida cuando el fármaco está en solución acuosa,
Se formulan preparados con características especiales de absorción. Ej. Preparados de liberación cronometrada o con capa entérica, preparados de depósito, esterificación, complejos
• Concentración del fármaco: A > cc > absorción.
• Flujo sanguíneo en sitio de absorción: A > flujo > absorción por d. simple y t activo (i.m. > s.c. disminuye por adición de agentes vasoconstrictores o frío; aumenta calor, fiebre, ejercicio).
• Factores patológicos (función secretora, prob tránsito)
• Área de superficie absorbente (tamaño y espesor): A > área > absorción. Ej. Mucosa respiratoria, peritoneal.
• Características físicas y físico químicas del fármaco: Peso molecular, liposolubilidad, naturaleza ácido o base, pKa, grado de ionización. Algunos fármacos son hidrolizados por enzimas pancreáticas o de la mucosa intestinal o bacteriana. Ej. Estreptomicina no se absorbe en TGI.
• pH del medio. (condiciona grado de ionización)
• Para vía oral: Tiempo de contacto con mucosas del TGI
-Motilidad gastrointestinal Se modifica por estados de enfermedad o fármacos.
–Velocidad de Vaciamiento gástrico: factor que más influye en la absorción V.O.
-Presencia de comida. (disminuye la biodisponibilidad)
FACTORES QUE MODIFICAN EL VACIADO GÁSTRICO
FACTOR INFLUENCIA
-Volumen – Aumenta inicialmente pero luego se reduce
– Tipo de alimentos:
. Ácidos grasos – Reducen la velocidad del vaciado
. Triglicéridos – Reducen la velocidad del vaciado
. Carbohidratos y aminoácidos – Reducen la velocidad del vaciado (
. Alimentos calientes – Reducen la velocidad del vaciado
. Alimentos fríos – Aumentan la velocidad del vaciado
– Sustancias químicas
. Ácidos – Reducen la velocidad del vaciado
. Álcalis – A baja cc (1%) Aumenta la velocidad de vaciado a cc >s (5%)
-Fármacos:
. Anticolinérgicos – Reducen la velocidad de vaciado
. Analgésicos narcóticos – Reducen la velocidad del vaciado
. Metoclopramida – Aumenta la velocidad de vaciado
-Viscosidad – Reduce el v.g un aumento de viscosidad
-Estado emocional
– Agresividad, estrés velocidad de vaciado
– Depresión, disminuye la velocidad de vaciado
-Patologías
–Disminuye la velocidad de vaciado: diabetes, hipotiroidismo, úlcera pilórica, gastroenteritis
– Aumenta en hipertiroidismo y úlcera duodenal
EFECTO DE LA COMIDA SOBRE LA ABSORCIÓN DE FÁRMACOS
DISMINUYE: AAS, Amoxicilina, ciprofloxacino, Eritromicina, Isoniazida, Ketonazol, Levodopa, Rifampicina, Teofilina, Tetraciclina.
RETRASA: Amoxicilina, AAS, Cimetidina, Digoxina, Eritromicina, Furosemida, Paracetamol, Potasio, Teofinlina, Valproato.
NO CAMBIA: Clorpropamida, Diazepam, Digoxinal, Glibendamida, Metronidazol, Prednisona, Sulfamidas, Bendroflumetiazida, Tiouracilo, Tolbutamida.
AUMENTA: Carbamazepina, Clorotiazida, Dicumarol, Fenitoína, Grisefulvina, Hidralazina, Litio, Nitrofurantoína, Propoxifeno, Propranolol
BIODISPONIBILIDAD
Es la cantidad relativa y la velocidad con la que un fármaco, administrado en un producto farmacéutico, alcanza sin cambios la circulación sistémica, y está por tanto disponible para acceder a los tejidos y producir un efecto.
Es la velocidad y extensión con que una sustancia activa es entregada desde una forma farmacéutica a la circulación general”.
Tres índices definen la biodisponibilidad:
-Cmax
– Tmax
– Área bajo la curva (ABC)
Curso temporal de la concentración plasmática de un fármaco y relación con sus efectos.
Variaciones en la biodisponibilidad.
En a, b y c las ABC son iguales, pero la velocidad de absorción es diferente, en c la absorción es lenta. En d la absorción es incompleta.
Efecto sobre la Cmax.
Influencia de la vía de administración y de la preparación farmacéutica sobre la curva de concentraciones plasmáticas de un fármaco
II. DISTRIBUCIÓN
Proceso mediante el cual el fármaco se incorpora por medio de la circulación del lugar de absorción hacia la circulación sistémica y de allí a tejidos y órganos donde actúa y órganos de eliminación
Transporte de los fármacos en la sangre
Las moléculas de los fármacos en la sangre pueden
ir disueltas en el plasma, incorporados a las células (especialmente hematíes, en los que algunos penetran y se acumulan) y fijados a las proteínas plasmáticas. Existe un equilibrio dinámico entre estas tres formas de transporte.
Distribución de los fármacos
Complejo fármaco-proteína
k1/k2
Fármaco + Proteína
Libre
Sitio de ACCIÓN DEL FÁRMACO Ej.
– Paredes capilares
– membrana celular
– Intracelular
Sitio de ELIMINACIÓN DEL FÁRMACO Ej.
– Renal
– Hepática
– Biliar
Características de la unión a proteínas plasmáticas
1- El fármaco se transporta en la sangre:
– libre (Fl) farmacológicamente activo, y
– unido a proteínas plasmáticas (Fu) sin efectos biológicos
2- La unión del fármaco a proteína es reversible
3- Grado de unión variable, se expresa en %, depende de:
– Concentración de fármaco libre
– Afinidad por lugares de unión.
– Concentración molar de proteínas.
– Número se sitios de fijación libres por proteína.
El % suele permanecer constante, pero es saturable.
Según el grado de fijación de los fármacos a las proteínas plasmáticas pueden establecerse tres grupos:
1. Porcentaje bajo (0-50%): amoxicilina, gentamicina, litio, vancomicina.
2. Porcentaje medio (50-80%): cefoxitina, vincristina.
3. Porcentaje alto (80-100%): cloxacilina, imipramina, nortriptilina, cefazolina.
4- Tipo de proteína de fijación:
– ALBÚMINA: Proteína más importante (+ abundante, > superficie y capacidad de fijación) —> Fármacos ácidos débiles y neutros. Ej. AINE, Barbitúricos, diuréticos.
-alfa-1 GLICOPROTEÍNA ÁCIDA Y LIPOPROTEÍNAS —>
Fármacos bases débiles. Ej. Lidocaína, Propranolol.
– Algunos se unes a globulinas que transportan sust.endógenas
5- Existe equilibrio entre forma unida y libre:
Fl Fu
6—->– Hay competencia por los sitios de unión. (fármacos o sustancias endógenas).
7- La unión es un medio de transporte y almacenamiento.
Fármacos que se unen principalmente a la Albúmina
Barbituratos, probenecid, benzodiazepinas, estreptomicina, bilirrubina, sulfonamidas, digitoxina, tetraciclina, warfarina, tolbutamida, penicilinas, acido valproico, fenitoína
Fármacos que se unen principalmente a a1- Glicoproteína Acida
Alprenolol lidocaína bupivicaina metadona desmetilperazina prazosina dipiridamol propranolol disopiramida quinidina etidocaína verapamilo imipramina
Otros lugares de unión:
Lipoproteinas: • Amitriptilina • Nortriptilina
Significado de la unión a proteínas
Fármaco % Unido % libre
DICUMAROL 99 1
AMINOPIRINA 80 20
Desplazamiento del 1%
DICUMAROL 98 2
AMINOPIRINA 79 21
NOTA: La aminopirina libre aumenta solo un 5% El dicumarol libre aumenta un 100%
-Solamente cuando la UPP original de un fármaco desplazado es SUMAMENTE ALTA (> a 80%), puede esperarse que su concentración tisular muestre incrementos significativos (con el consiguiente riesgo aumentado de toxicidad).
Factores que condicionan la distribución
a) Características del fármaco:
– Propiedades físico químicas (p.m. coef.L/A, pKa —> NI)
– Propiedades farmacocinéticas: Capacidad de unirse a proteínas plasmáticas (p.m. de albúmina 60 000 Da).
b) Gasto cardiaco
c) Flujo sanguíneo regional. Llegará rápidamente a tejidos bien irrigados, lentamente a los poco irrigados.
d)Características del endotelio: el acceso al SNC, ojo, circulación fetal, secreciones exocrinas presenta características especiales.
e) Unión a tejidos (tropismo)
f)pH del medio.
g)Concentración sanguínea. (gradiente)
h)Circunstancias patológicas (inflamación)
Fijación hística
-El F1 que abandona el compartimento vascular se puede quedar en intersticio, o penetrar en la célula o fijar a componentes celulares (proteínas, fosfolípidos) en forma reversible.
-Algunos pueden alcanzar en ciertos tejidos, distintos del órgano iana, concentraciones mayores que en líquido intersticial y lasma. (Ej.Quinacrina en hígado)
-El almacenamiento constituye un reservorio.
-E,j. algunas drogas liposolubles se almacenan en tejido graso tiopental).
-Tetraciclinas y algunos tóxicos en huesos y dientes.
-Puede recibir utilidad terapéutica (Fosfonatos en Osteoporosis)
BARRERA HEMATOENCEFÁLICA
BHE está formada por:
1) Células endoteliales íntimamente adosadas sin dejar spacios intercelulares;
2)Bandas o zónulas ocludens entre una y otra célula que cierran herméticamente el espacio intercelular;
3)Una membrana basal que forma un revestimiento continuo alrededor del endotelio;
4)Los pericitos que forman una capa discontinua de prolongaciones citoplasmáticas que rodean el capilar y
5)prolongaciones de los astrocitos de la glía perivascular que forman un mosaico que cubre el 85 % de la superficie capilar.
Distribución en SNC:
Los fármacos tienen 2 vías de acceso al SNC:
a)Atraviesan la pared de los capilares cerebrales (BHE):
Células endoteliales: capilares íntimamente unidos, con bandas ocluyentes.
.Membrana basal alrededor del endotelio
.Células gliales pericapilares (astrocitos)
—>paso de fármacos transcelular, no paracelular –>Por difusión pasiva —>LIPOSOLUBILIDAD de forma NO IONIZADA libre: Factor determinante.
b).Incorporándose el LCR en su proceso de formación:
Capilares de los plexos coroideos y Epitelio de los plexo caroideos(BHCR)
-Algunos por transportadores (L-dopa).
-Algunos fármacos, como los antiepilépticos, se fijan al cerebro lcanzando concentraciones varias veces superiores a las del LCR.
-El acceso del fármaco puede disminuye por P-gp y OATP (Ej. Loperamida)
-Barrera no uniforme (ZQR, glándula pineal, eminencia media)
-La permeabilidad se altera por inflamación, isquemia, raumatismos, neoplasias, infecciones, enf. autoinmunes,etc)
Pasaje transplacentario —>De capilares maternos —->células trofoblásticas y mesenquimáticas. —->Capilares fetales
La placenta es una barrera celular muy compleja
-Las drogas y metabolitos pasan de la madre al feto y ceversa a través de la placenta en general por difusión pasiva.
-Se alcanza rápidamente un equilibrio entre ambas circulaciones.
-Fármacos alcalinos sufren atrapamiento iónico crónico.
-La unión a P.P y pH fetal es menor que en la madre.
-1º trimestre de gestación –>efectos teratógenos de tipo morfológico
-En etapas avanzadas–> Funcionales
EL FETO ESTA EXPUESTO A TODOS LOS FÁRMACOS QUE CONSUME LA MADRE
CINÉTICA DE DISTRIBUCIÓN
Modelos compartimentales
Compartimento farmacocinético: es un conjunto de estructuras o territorios a los que un fármaco accede de modo similar y en los cuales se encuentra distribuido uniformemente.
Compartimento Central: Agua plasmática, intersticio e intracelular fácilmente accesible (tejidos bien irrigados).
Compartimento periférico superficial: Intracelular menos accesible (Tejidos menos irrigados. (piel, grasa, músculo, médula ósea, depósitos intracelulares)
Compartimiento periférico profundo: Depósitos tisulares de donde es liberado lentamente.
Un compartimiento no tiene porque ser una entidad anatómica o fisiológica real, sino que está constituido por un tejido o grupo de tejidos con similar flujo sanguíneo o afinidad por el fármaco.
Modelos compartimentales:
A)MODELO MONOCOMPARTIMENTAL: Hay paralelismo entre Cp y efecto farmacológico
B)MODELO BICOMPARTIMENTAL: Hay paralelismo entre Cp y efecto farmacológico cuando se alcanza el equilibrio entre los dos compartimentos (fase posdistributiva).
Redistribución
Es el transporte del fármaco de un compartimiento a otro para volver a la sangre con el objeto de restaurar el equilibrio.
Volumen aparente de distribución (Vd) (L/Kg ó L/70Kg)
Parámetro farmacocinético que relaciona la dosis administrada con la concentración plasmática resultante. “Es el volumen en el cual la cantidad de fármaco administrado necesitaría estar uniformemente distribuido para que en todos los órganos o compartimentos haya una concentración de éste igual a la que hay en el plasma sanguíneo”.
Vd=Concentración del fármaco en el organismo/ Concentración plasmática del fármaco
Factores que condicionan el volumen de distribución
• Propiedades físico químicas del fármaco.
• Unión a proteínas plasmáticas.
• Afinidad por proteínas tisulares.
• Perfusión.
• Fallas hepáticas o renales
• Peso corporal, y
• % de agua por Kg. de peso (cuando Aumenta % de agua en el organismo, Aumenta Vd de fármacos hidrosolubles.
ES ÚTIL PARA CALCULAR DE CARGA O INCIAL
Vida media (t 1/2)
Parámetro farmacocinético que indica el tiempo necesario en el cual la concentración de la droga en un compartimento se reduce a la mitad. Se expresa en horas o minutos.
Es útil para determinar los regímenes de dosificación
Desde el punto de vista farmacocinético se considera que el fármaco se elimino del organismo cuando han transcurrido 10 (t 1/2)
III. ELIMINACIÓN O DEPURACIÓN
La eliminación comprende los procesos que contribuyen a la
desaparición del fármaco del organismo, es decir, la biotransformación y la excreción. Se expresa mediante el aclaramiento (Cl)
Cl es el volumen de plasma que es procesado por unidad de tiempo para eliminar un determinado fármaco. Se expresa en mL/min no indica la cantidad de droga que se elimina sino el volumen de plasma que es “limpiado” de la droga por minuto.
III. a. METABOLISMO O BIOTRASFORMACIÓN
Los fármacos hidrosolubles pueden eliminarse sin sufrir transformación alguna. Sin embargo sustancias NI o poco ionizadas (+ liposolubles) filtran por el riñón y se pueden reabsorber por difusión a través de las células tubulares renales
La hidrofobia dificulta la eliminación del fármaco ya que en ausencia de biotransformación se acumularía en la grasa y fosfolípidos de la célula.
Influencia de la biotransformación en la excreción de fármacos por el riñón
Un fármaco hidrosoluble se puede filtrar o secretar a nivel del túbulo renal y al llegar a la orina no se reabsorbe, por lo que se elimina.
¿Por qué deben biotransformarse los fármacos?
Para convertir a las sustancias químicas hidrófobas en derivados hidrófilos (+ polares) o metabolitos que puedan eliminarse con facilidad a través de la orina o bilis, éste es el objetivo del metabolismo.
El metabolismo disminuye la actividad biológica.
Sitios del metabolismo
Las enzimas se localizan en la mayor parte de los tejidos, principalmente en aparato digestivo: HIGADO, intestino delgado, intestino grueso.
El intestino constituye el sitio inicial de metabolismo de primer paso.
La mucosa nasal y el pulmón participan en metabolismo de 1º paso de fármacos en aerosol.
Muchas enzimas que metabolizan fármacos (CYP, FMO, EH, algunas de Fase II como UGT) se localizan en las membranas del retículo endoplásmico de hígado y otros tejidos, especialmente en los microsomas lisos ricos en enzimas encargadas del metabolismo.
Retículo endoplasmático:Es un sistema de membranas tridimensional presente en células eucarióticas que divide el citoplasma en compartimientos y canales.
Ubicación de CYPs en la célula.
Esta figura muestra con detalle niveles cada vez más microscópicos, ampliando de manera secuencial las áreas dentro de los cuadros negros. Las CYP se encuentran incrustadas en la capa doble de fosfolìpidos del retículo endoplásmico (RE). La mayor parte de la enzima se encuentra en la superficie citosólica del RE. Una segunda enzima la oxidoreductasa del NADPH-citocromo P450, transfiere electrones a la CYP donde puede, en ausencia de O2, oxidar sustratos xenobióticos, muchos de los cuales son hidrófobos y se encuentran disueltos en el RE. Una sóla especie de oxidoreductasa de NADPH-CYP transfiere electrones a todas las isoformas de CYP en el RE. Cada CYP contiene una molécula de hierro-protoprofirina IX, que funciona para enlazar y activar al O2. Los radicales en el anillo de porfirina son grupos metilo (M), propionilo (P) y vinilo (V).
MECANISMO DE ACTIVACIÓN DE OXÍGENO Y OXIDACIÓN DE UNA DROGA POR ACCIÓN DEL CITOCROMO P450
En el proceso de oxidorreducción intervienen: NADPH-citocromo P450 reductasa, una hemoproteína Cit P450 y oxígeno molecular.
En el hombre se conocen más de 50 CYP que metabolizan diferentes sustratos de estructura diversa (Inespecíficos). También diferentes CYP pueden metabolizar un solo compuesto a velocidades diferentes
Dependiendo del sustrato la reacción consume + O2 que sustrato metabolizado, produciendo O2-
CYP en metabolismo de drogas (HIGADO)
En el hombre existen 12 CYP importantes para el metabolismo de xenobióticos, siendo las subfamilias 2C, 2D, 1A y 3A las más activas para metabolizar fármacos. CYP 3A4 se encuentra en más cantidad e interviene en metabolismo de casi 50% de fármacos .
CYP EN TEJIDO EXTRAHEPÁTICO
CYP TEJIDO
1A1 PULMÓN, RIÑÓN, INTESTINO, PIEL, PLACENTA
1B1 PIEL, RIÑÓN, PRÓSTATA, GLÁNDULA MAMARIA
2A6 PULMÓN, EPITELIO NASAL
2B6 INTESTINO, PULMÓN
2C INTESTINO, LARINGE, PULMÓN
2D6 INTESTINO
2E1 PULMON , PLACENTA
3A INTESTINO, PULMÓN, PLACENTA, FETO, ÚTERO, RIÑÓN
FASES DEL METABOLISMO
Fármaco (liposobuble) —->Fase I Funcionalización (Oxidación, Reducción y/o hidrólisis)=El resultado puede ser:
– Inactivación – Activación (PROFÁRMACO) – Cambio de actividad (+ activo menos activo o tóxico) —->Derivado polar reactivo—–>Fase II Conjugación(Algunas drogas entran directamente a fase II)—-> Fármaco Conjugado (hidrosoluble)Resultado: Frecuentemente Inactivación Especies reactivas
.Resumen de posibles relaciones secuenciales entre reacciones de Fase I y II de la biotransformación de fármacos .
Enzimas metabolizadoras de productos xenobióticos
Factores que modifican la biotransformación
1- Dotación genética: Hay mucha variedad genética, que incluye la presentación de distintos patrones enzimáticos en individuos
Polimorfismo genético: Diferencias genéticas referidas a la capacidad para metabolizar un fármaco por una vía particular.
Pudiendo clasificarse en: – Metabolizadores rápidos o extensos.- Metabolizadores lentos o limitados.
Polimorfismos más comunes:
a) Metabolismo oxidativo:
– Debrisoquina/esparteina: ausencia de CYP 2D6
– Mefenitoina: alteraciones estructurales de CYP 2C19
b) Acetilación:
– Isoniacida: Baja actividad de N-acetiltransferasa hepática. c) Hidrólisis: son más raras que las de actividad acetiladora.
– Deficiencia de pseudo – colinesterasa plasmática, que causa un efecto más prolongado de drogas como la succinilcolina.
d) Déficit enzimático:
– Glucosa – 6 – fosfato deshidrogenasa: su actividad es baja en
10 % de la población negra —> anemia hemolítica con el uso de ciertas drogas con actividad oxidativa.
– Glutatión Sintetasa: Su deficiencia sensibiliza al efecto de drogas oxidantes (acetaminofén).
2- Administración y/o exposición a sustancias químicas que alteran el metabolismo de los fármacos. El sistema citocromo P-
450 es inespecífico, potencialmente saturable y fácilmente inducible, e inhibible. Lo que da lugar a:
a. Inducción enzimática: Aumento de la actividad enzimática por aumento de la síntesis de nuevas enzimas. aumento el metabolismo y disminución la actividad farmacológica
Ej. CYP 3A4, inducida por glucocorticoides, hierba de San Juan
CYP 1A2, inducida por omeprazol y fenobarbital. CYP 2E1, inducida por etanol.(activa nitrosaminas
carcinógenas)
CYP 3A, inducida por rifampicina (metaboliza a eritromicina cortisol, nifedipino, lidocaina)
Clorpromazina, fenobarbital, carbamazepina son autoinductores enzimáticos
b. Inhibición enzimática:
Disminución de velocidad de metabolización de las drogas.
– Reducción del nivel de enzimas
– Menor actividad enzimática.
Ej. Cimetidina, ciprofloxacina, diltiazen, eritromicina, ketoconazol, jugo de toronja (3 A4)
3-Alteraciones patológicas: Enfermedades hepáticas disminuyen el metabolismo de fármacos en forma proporcional al daño existente.
4- Edad: La capacidad metabolizadora del feto aumenta a lo largo de la vida intrauterina. En R. N. (especialmente prematuros) y ancianos, la actividad enzimática microsomal es baja.
5- Nuticionales y dietéticos: Presencia de contaminantes inductores enzimáticos, (toronja inhibe actividad de CYP 3 A4)
6- Otros: ejercicio físico, xenobióticos, drogas sociales.
Inhibición de la biotransformación
Inhibición de la síntesis de enzimas—-> Reducción del nivel de enzimas——>
Menor metabolización
Inhibición Competitiva o No competitiva—> Menor actividad enzimática——>
III. B. EXCRECIÓN VÍAS Y MECANISMOS DE EXCRECIÓN
Vías de excreción:
Las vías de excreción de fármacos, por orden decreciente de importancia, son: vía urinaria, vía biliar-entérica, sudor, saliva, leche y epitelios descamados
Importancia:
-Es uno de los mecanismos por los que se eliminan del organismo los fármacos y sus metabolitos (excreción renal y biliar)
– Permite tratar enfermedades localizadas en los órganos de excreción (p. ej., infecciones urinarias, biliares).
EXCRECIÓN RENAL: Especialmente importante para fármacos que se eliminan exclusivamente por esta vía. Existen tres mecanismos de excreción renal de fármacos, que pueden operar solos o en combinación con otros:
a) Filtración glomerular: proceso unidireccional que depende directamente de la fracción libre de la droga. Toda sustancia que llegue al glomérulo (abundantes poros intercelulares) será filtrada, siempre y cuando el tamaño molecular no sea demasiado grande o bien, que la fracción de la sustancia que llegue al glomérulo esté unida a las proteínas, porque de esta forma tiene un tamaño molecular mayor.
b) Secreción tubular activa: requiere de sistemas transportadores saturables (bomba de secreción de ácidos y bases débiles) y depende del flujo plasmático renal. En el túbulo contorneado proximal, esas sustancias pueden ser secretadas en forma activa hacia el lumen tubular, porque la afinidad de los transportadores tubulares es mayor que la afinidad de las proteínas plasmáticas.
Glucoproteína P (P gp ) y MRP2 permiten secreción de aniones y conjugados.
c) Reabsorción tubular pasiva: túbulo distal y proximal Está influido por el pH urinario, ya que las moléculas no ionizadas son liposolubles. Si la sustancia es liposoluble, será reabsorbida en el túbulo proximal prácticamente en 100%; sólo aquéllas sustancias ionizadas e hidrosolubles no serán reabsorbidas y por lo tanto, serán excretadas.
EXCRECIÓN BILIAR-FECAL
-Metabolitos en bilis: ácidos y bases orgánicos incorporados a bilis por transporte activo, P gp y MRP2
—>hidrólisis enzimática—>Circulación entero hepática: eventualmente eliminación renal.
– Fármacos inalterados no absorbidos.
– Secreción de fármacos y metabolitos hacia luz intestinal (Transportadores)
Sustancias que se eliminan por la bilis:
a) Sustancias con elevado peso molecular (al menos de 325 ± 50).
b) Sustancias con grupos polares, tanto aniones como cationes, que pueden ser del fármaco (principalmente, amonio cuaternario) o de los radicales suministrados por el metabolismo (glucuronatos o sulfatos).
c) Compuestos no ionizables con una simetría de grupos lipófilos e hidrófilos que favorece la secreción biliar (p. ej., digitoxina, digoxina y algunas hormonas).
d) Algunos compuestos organometálicos.
Los fármacos eliminados a la luz intestinal en forma activa a través de la bilis o del epitelio intestinal pueden reabsorberse pasivamente en el intestino a favor de un gradiente de concentración. También enzimas bacterianas pueden liberar el fármaco original de su conjugado.
EXCRECIÓN PULMONAR:
a) Anestésicos generales: líquidos volátiles y gases. b) Alcohol
c) Otros líquidos volátiles
EXCRECIÓN LÁCTEA: Importante por posibles
efectos en lactantes. (ansiolíticos, alcohol, antibióticos, depresores del SNC).
El cociente leche/plasma será > cuanto > sea su liposolubilidad y
–>el cociente leche/plasma será > para los fármacos básicos, similar para los neutros y
OTRAS VÍAS DE EXCRECIÓN:
– Saliva: difusión simple, fármacos NI . La cc salival es similar a la cc libre de fármaco en plasma
– Sudor, lágrimas.
– Cutánea: Piel, pelos, uñas: Valor terapéutico y toxicológico
La magnitud del efecto farmacológico dependerá de la concentración del fármaco activo (libre) en el receptor, que a su vez dependerá de la cantidad que se absorba y de la rapidez con la que lo hace, de la facilidad de distribución, de la magnitud del metabolismo y de la excreción.