Efecto del oxígeno
(REOXIGENACION)
EFECTO OXIGENO RELATIVO(OER)
OER:
Diferencia de dosis requerida en células hipóxicas y oxigenadas para provocar igual daño biológico
Al la [O2] progresivamente la radiosensibilidad.
Radiosensibilidad se triplica en presencia de 100% de O2, en comparación con anoxia.
Cambios rápidos de radiosensibilidad ocurren al aumentar la presión parcial de oxigeno de 0 a 30 mmHg ( 5% oxigeno)
Se concluye que muy pequeños cambios en la cantidad de oxigeno son necesarios para producir dramáticos e importantes efectos.
Presión de oxigeno en los tejidos es similar al de la sangre venosa y linfa ( 20-40 mmHg ), pero puede variar entre 1 y 100 mmHg.
Hipoxia Crónica
O2 puede difundir a través de tejidos una distancia de 150 mm (70 mm ajustando coef. De difusión y consumo).
En tumores pequeños < necrosis.=»» al=»» =»» el=»» área=»» de=»» necrosis=»» el=»» espesor=»» de=»» la=»» envoltura=»» de=»» células=»» viables=»» se=»» mantiene=»» constante=»» a=»» 100=»» -=»» 180=»»>
Hipoxia aguda
Por bloqueo o cierre temporal de un vaso debido a inestabilidad de flujo Þ regiones tumorales intermitentemente hipoxias.
HIPOXIA AGUDA V/S Crónica
Crónica: Por limitada distancia de difusión del oxigeno, las células hipóxicas permanecen en este estado largo tiempo antes de morir
Aguda
Células intermitentemente hipóxicas, al reabrirse los vasos Þ normoxia.
Importancia de la reoxigenación en radioterapia
Se ha comprobado que los tumores en humanos se reoxigenan tan rápidamente y eficientemente, por lo que usar regímenes multifraccionados en radioterapia serian efectivos para “matar” cualquier célula hipóxica en tumores humanos.
En algunas células se puede apreciar que el problema de las células hipóxicas desaparece a las 48 horas de ser irradiados, lo que no puede aplicase a tumores humanos donde no es posible establecer certeramente cuanto es el tiempo de reoxigenacion.
Se sabe sí que muchos tumores en dosis de 60 Gy dados en 30 sesiones son erradicados, lo que habla fuertemente a favor de la reoxigenacion.
Por otro lado los tumores que no responden a la radioterapia son aquellos que no se reoxigenan rápida y eficientemente.
Hipoxia y quimioresistencia
Hipoxia puede disminuir el efecto de la quimioterapia
Agentes como la doxorrubicina y bleomicina son menos eficientes en matar células hipoxicas en tumores en parte por la baja producción de radicales libres.
Estudios en animales han demostrado que drogas como 5-FU, metrotexato y cisplatino son menos efectivas en matar células hipoxicas tumorales que células tumorales en normoxia.
Además se relaciona la baja de pH en hipoxia que también disminuye la actividad de algunas quimioterapias.
Evidencia Clínica
Estudios clínicos muestran que el control local en carcinoma avanzado de cérvix, tratados por radioterapia o cirugía, fue peor en pacientes con tumores hipóxicos comparados con pacientes con tumores mejor oxigenados.
Estudios clínicos de pacientes reciviendo radioterapia para sarcomas de tejidos blandos muestran una asociación entre baja pO2 del tumor y el aumento del riesgo de metástasis a distancia.
Respuesta clínica de los tejidos normales
Efectos de la Radioterapia : Muerte Celular
Nauseas o vómitos:
que ocurren pocas horas luego de irradiar abdomen.
Fatiga:
sentida por pacientes que reciben irradiación a grandes volúMenes (abdomen)
Somnolencia:
desarrollada horas más tarde de irradiación craneal.
Edema agudo o eritema:
que resulta de la inflamación y daño vascular asociado, inducido por la radiación
La ley de Bergonié y Tribondeau (1906): las células son más “radiosensibles” si ellas están menos diferenciadas, tienen una gran capacidad proliferativa y se dividen con mayor rapidez.
Efecto agudo y tardío
Efecto tardío es mucho más sensible a los cambios en el fraccionamiento que los efectos agudos. Aparecen meses o años post irradiación y ocurren predominantemente en tejidos de proliferación lenta (pulmón, riñón, corazón y sistema nervioso central )
Efecto agudo o temprano resulta de la muerte de un gran número de células y ocurre pocos días o semanas de haber irradiado tejidos con rápido recambio. (epidermis de la piel, epitelio gastrointestinal y sistema hematopoyético )
Diferencia entre estos 2 tipos de lesiones
ES LA PROGRESIÓN
Daño agudo es reparado rápidamente Daño tardío puede mejorarse
por la gran proliferación de sus células pero nunca puede ser
matriz y puede ser completamente reparado completamente
reversible. (daño vascular y pérdida de
Respuesta aguda del tejido tejido parenquimatoso )
epitelial.
Michalowski:
Clasifico los tejidos según 2 modelos:
Modelo Jerárquico (población hetrogenea)
En los tejidos tenemos 3 tipos celulares, pueden ser definidos: 1) Stem cells (matriz): capaz de proliferar indefinidamente y no posee senescencia. ( ej: células de cripta de la mucosa intestinal) 2) Células parcialmente diferenciadas: en división hasta completar el proceso de diferenciación. ( eritoblastos) 3) Células funcionales: completamente diferenciadas; no realizan más divisiones y mueren en una tiempo establecido. ( granulocitos )
Modelo Flexible
Tejido que raramente se divide bajo condiciones normales, pero pueden ser gatilladas a dividirse por daño al tejido u órgano. ( tiroides, hígado, dermis ). No tiene compartimientos ni estructuras jerárquicas. Luego del daño al tejido, todas las células entran en el ciclo celular.
Modelo de las Subunidades funcionales en tejido normal (FSUs)
Son unidades de rescate del tejido: Número mínimo de FSUs requeridas para mantener la función del tejido
Concepto propuesto para unir la sobrevida de las células clonogénicas y la sobrevida funcional. Este modelo asume que el número de unidades de rescate de tejido, en un tejido, es proporcional al número de células clonogénicas, que las FSUs contienen un número constante de clonogenes, y las FSUs pueden ser repobladas de un solo clonogen sobreviviente.
Algunos tejidos se clasifican por este sistema, como las criptas de yeyuno, que están estructuralmente bien definidas, pero en que las células sobrevivientes de una cripta pueden migrar de una cripta a otra y repoblar a la vecina.
La tolerancia del tejido normal a la radiación depende de la habilidad de las células clonogénicas de mantener el suficiente número de células maduras adecuadamente estructuradas para mantener la función del órgano.
Por lo que la relación entre la sobrevida de células clonogénicas y el funcionamiento del órgano o falla, también depende de la organización estructural del tejido.
FSUs están estructuralmente definidas
La sobrevida de ellas depende de la sobrevida de una o más células clonogénicas dentro de ellas, y la sobrevida del tejido, depende en el número y radiosensibilidad de estos clonogenes. Cada FSUs es una entidad autónoma e independiente de sus vecinos.
Patología de los tejidos por la radiación
La respuesta al daño esta dada por:
1) la radiosensibilidad inherente de la célula
2) la cinética del tejido
3)la manera en que las células están organizadas en el tejido
Otros factores:
1)Células maduras diferenciadas vs Células en continua renovación
2)Vida media de las células funcionales
3)Tiempo entre irradiación
Órganos y tejidos específicos
Piel
:
Pocas horas luego de dosis de 5 Gy = eritema ( similar a quemadura solar ), causado por vaso dilatación, edema, y pérdida de plasma desde los capilares. La reacción epidérmica esta dada por descamación y aumento de la pigmentación. Dosis convencionales de 60 Gy o más son bien toleradas por la piel, si son repartidas entre 6 a 8 semanas, debido a la gran cantidad de proliferación de stem cells que ocurre durante este periodo. Para la piel, como para la mucosa oral, la dosis total tolerada depende del tiempo en que se da, más que en el tamaño de la fracción. Como el Dmáx ocurre por bajo de la superficie, el daño tardío ocurre en la dermis,muchas veces con ausencia de reacción aguda en la epidermis. La aparición clínica de fibrosis por la radiación ocurre por la atrofia, que lleva a la contracción del tejido irradiado. Telangectacias ocurren después de 1 año, debido a la injuria vascular Pelo: Pocos días post-irradiación = muerte de células germinales Displasia ( acortamiento y delgadez del pelo ), Depilación ( 3 semana ) y Recrecimiento ( 1 a 3 meses )
Sistema Hematopoyético
Localizado en la médula ósea: 60% en pelvis y columna vertebral, y el resto en costillas, cráneo, esternón, escápula, y secciones proximales de fémur y húmero. Una muy pequeña parte de stem cells se encuentran en la circulación. En el adulto sano, no se encuentra actividad hematopoyética en hígado ni bazo, excepto algunas circunstancias como en irradiación corporal parcial. Las stem cells son muy radiosensibles, y tienen un hombro pequeño y un D0 menor que 1 Gy.
Conteo de células en sangre luego de irradiación corporal total
Baja en :Linfocitos Granulocitos Trombocitos ( ANEMIA)
0.3 Gy o menos: disminución del número de linfocitos
4 a 6 Gy: aumento temporal de granulocitos ( por movilización del pool de reserva ), seguido de una rápida caída al final de la primera semana ( valor mínimo 18-20 días post-irradiación Y 1 semana post-aplasia. Hay regeneración simultanea de plaquetas, reticulocitos y granulocitos
Pattern general de conteo celular sanguíneo luego de bajas dosis de radiación
Irradiación CORPORAL PARCIAL
En médula no irradiada: Stem cells comienzan a dividirse al cabo de unas horas, produciendo una hiperplasia compensadora para mantener la producción total de elementos sanguíneos. Y En tejidos normalmente no hematopoyéticos ( hígado, bazo, hueso): Hay Hematopoyesis
TRACTO DIGESTIVO
Mucosa oral
Similar a la piel.
La vida media es más corta que en la epidermis, por lo que hay una reacción más rápida a la radiación. La intensidad de la reacción temprana de la membrana mucosa es el mayor factor limitante de la dosis diaria y acumulada semanal en el tratamiento de cáncer de cabeza y cuello. Xerostomía es el mayor efecto clínico, que interfiere con la nutrición del paciente, deteriorando la higiene y predisponiendo a problemas dentales. TD5/5 ( dosis tolerable para tener 5% de complicaciones en 5 años ) es 32 Gy, y TD50/5 ( dosis tolerable para tener 50% complicaciones en 5 años ) es 46 Gy
Esófago
Después de irradiación hay una respuesta aguda de la mucosa, como esofagitis y disminución del grosor del epitelio escamoso.
Síntomas aparecen como ardor subesternal, disfagia, aproximadamente 10 a 12 días comenzada la terapia.
El efecto tardío es relativo a la capa muscular, que incluye necrosis y disminución del grosor del epitelio, lo que lleva a dificultad al tragar y posibles ulceraciones.
La dosis tolerable ( límite de efecto agudo ) es 57.5 Gy
ESTOMAGO
Irradiación causa nauseas y vómitos.
Retraso del vaciamiento gástrico y pérdida del epitelio son los 2 mayores efectos agudos.
Ulceración péptica se ve en pacientes que reciben más de 40 Gy.
Gastritis se hace evidente en 1 a 12 meses y dispepsia entre 6 meses a 4 años.
Ulceración tardía y fibrosis de la submucosa se ve a los 5 meses.
Dosis tolerable entre 40 a 50 Gy
INTESTINO DELGADO Y GRUESO
Mucositis aguda: diarrea y gastritis.
Si dosis va entre 50-54 Gy en fracciones de 2 Gy, las reacciones agudas están bajo el límite, pero si estas ocurren, se interrumpe el tratamiento por un par de días lo que usualmente alivia el problema.O se soluciona con medicación y dieta libre de residuos.
Lo más grave son las secuelas tardías, que pueden ser provocadas por el daño a la submucosa, muscular o serosa.( Fibrosis e isquemia)
Dosis tolerable es cerca de 50 Gy para intestino delgado y un poco mayor para intestino grueso. Tolerancia rectal es cercana a 70 Gy.
PULMONES
Tejido de respuesta intermedia y tardía.
Neumonitis Fibrosis
( 2 a 6 meses post-tratamiento ) ( meses a años )
El único síntoma agudo = opacidad en la placa de rayos-x de tórax, que puede ser acompañada levemente de tos y disnea.
La dificultad respiratoria aumenta en severidad con el tiempo y es generalmente irreversible, y depende de 3 factores:
A) Volumen irradiado
B) Dosis
C) Tamaño del fraccionamiento
Es especialmente sensible al fraccionamiento.
El principal blanco es la célula endotelial pulmonar y los neumocitos tipo II ( surfactante )
Las FSUs en el pulmón son los lóbulos pulmonares ( bronquiolo terminal y su parénquima), y su disposición en paralelo, con un gran número de alvéolos y bronquiolos trabajando en conjunto, por lo que el volumen y dosis son muy importantes.
El pulmón por lo tanto, es sólo dosis limitante dependiendo del volumen irradiado y si el pulmón remanente no es capaz de proveer una adecuada función.
Drogas que producen daño pulmonar: bleomicina, ciclofosfamida, mustina.
RIÑONES
Junto con pulmón, son los órganos críticos más radiosensibles a la respuesta tardía.
Irradiación de ambos riñones con 30 Gy en fracciones de 2 Gy producen nefropatía, con hipertensión arterial y anemia.
El daño de la radiación se desarrolla lentamente y no se hace evidente sino en años posteriores.
Hígado
Menos radiosensible que pulmón y riñón.
Puede soportar grandes dosis sólo si una parte de él es irradiado.
La vida media de una hepatocito es 1 año, por lo que su tasa de renovación en muy lenta.
Hepatitis fulminante puede ser el resultado de un protocolo fraccionado si se entregan sólo 35 Gy si todo el órgano es irradiado.
VEJIGA
Las células del epitelio tienen una tasa de renovación lenta, con una vida media de meses. Luego de meses se comienza a hacer evidente el daño, con aumento en la frecuencia al orinar, daño de la vejiga y pérdida de células superficiales. Fibrosis y pérdida de la capacidad vesical
Sistema nervioso central y periférico
CEREBRO
Los daños más importantes al cerebro por la radiación son los síndromes tardíos ( meses a años ).
Necrosis por radiación puede ser evidente en los primeros 6 meses o retrasarse hasta 2 a 3 años.
Histopatológicamente los cambios que ocurren en el primer año son mayoritariamente en la sustancia blanca ( entre 6 a 12 meses ); y la sustancia gris sufre cambios asociados a daño vascular, como telangectasias y hemorragias focales.
MEDULA ESPINAL
Se producen cambios similares a los del cerebro, en cuanto histología, latencia y tolerancia de dosis. Signo de Lhermitte es un signo de desmielinización temprana, que se da meses post-tratamiento y puede durar meses y años, pero puede ser reversible. Se produce con dosis bajas como 35 Gy.
Daño tardío involucra 2 síndromes:
– Desmielinización y necrosis de la sustancia blanca (entre los 6 y 18 meses ).
– Vasculopatía ( 1 a 4 años).
La tolerancia depende críticamente de la dosis por fracción, bajas dosis por fracción reducen el riesgo de efectos tardíos, pero si se usan 2 dosis diarias, el tiempo entre fraccionamiento debe ser mayor a 6 horas, debido a la reparación lenta del daño subletal.
Precaución al combinar con quimioterapias con agentes neurotóxicos como metrotexato, cisplatino, vinblastina y AraC.
Nervios periféricos
Dosis de 60 Gy en un régimen convencional de 2 Gy por fraccionamiento lleva a un 5 % de probabilidad de lesión.
Gónadas
HOMBRES
Efecto de radiación no es aparente inmediatamente.
0.15 Gy Oligoespermia, luego de una latencia de 6 semanas
0.5 Gy Azooespermia, esterilidad temporal
La duración es dosis dependiente.
Recuperación en 1 año si dosis <1>1>
Recuperación 2 a 3 1/2 años si dosis 2 Gy
6 Gy Esterilidad permanente
2.5 – 3 Gy Esterilidad permanente ( en régimen fraccionado entre 2-4 semanas )
Dosis fraccionadas > daño gonadal que dosis única .
Mujeres
Células germinales no proliferativas.
Radiación más efectiva en provocar esterilidad.
Sensibilidad es edad dependiente:
12 Gy Pre puberal ——-> Infertilidad Permanente
2 Gy Pre menopausia –> Infertilidad Permanente
GENITALES FEMENINOS
Dosis tolerable de la piel de la vulva va entre 50 – 70 Gy en fracciones convencionales.
Los efectos agudos en la vagina incluyen: eritema, descamación, mucositis confluente y pérdida del epitelio vaginal, lo que puede persistir por 3 a 6 meses. Efectos mayores pueden ocurrir como color pálido, adelgazamiento y atrofia de la mucosa, inflamación y necrosis con ulceración lo que puede llevar a fístulas.
Dosis tolerable en vagina es alta: 90 Gy ( antes de ulceración )
100 Gy ( para el desarrollo de fístula )
VASOS Sanguíneos Y SISTEMA VASCULAR
El daño arterial se produce luego de dosis de 50 a 70 Gy entregadas en fracciones convencionales, pero los capilares se dañan en dosis cercanas a 40 Gy. En general las venas son menos sensibles a la radiación que las arterias.
HUESOS Y Cartílagos
Niños: 10 Gy pueden retrasar el crecimiento por la muerte de condroblastos. 20 Gy déficit de crecimiento irreversible. A mayor dosis y menor edad( especialmente menores de 2 años), mayor es el daño. Adultos: osteonecrosis del maxilar inferior en tratamientos de cáncer de cavidad bucal. TD5/5 es de 50-60 Gy; TD50/5 es 70 Gy para grandes volúMenes irradiados. FRACTURAS ( en húmero y fémur ): TD5/5 52 Gy; TD50/5 es 65 Gy
Corazón
La lesión más común inducida por la radiación es la pericarditis, la que ocurre el primer año luego de la radioterapia, y puede ser precedida de dolor precordial, acortamiento de la respiración y en ocasiones fiebre. Una dosis entre 45 a 50 Gy en fracciones convencionales produce un 11% de incidencia. En pacientes que han recibido dosis de 30 Gy para tratamientos de Linfoma de Hodgkin a todo el corazón, se ha visto reducción de la capacidad cardiaca. Agentes como la adriamicina (doxorrubicina) aumenta la severidad de las complicaciones inducidas por la radiación.