Farmacocinética
La acción de cualquier fármaco requiere que haya una concentración adecuada de éste en el medio que baña el órgano diana; para la mayoría de los fármacos la intensidad y duración del efecto está relacionado con el tiempo entre el aumento y la disminución de la concentración en el tejido blanco.
Destino de los medicamentos en el organismo (Esquema de Ariens)
Fármaco en FF (Dosis)
I FASE BIOFARMACÉUTICA
• DESINTEGRACIÓN DE LA F.F.
• LIBERACIÓN DEL P.A.
• DISOLUCIÓN= FARMACO DISPONIBLE PARA LA ABSORCIÓN (Disponibilidad Farmacéutica)
II FASE FARMACOCINÉTICA
• ABSORCIÓN
• DISTRIBUCIÓN
• METABOLISMO
• EXCRECIÓN =FARMACO DISPONIBLE PARA LA ACCIÓN (Disponibilidad biológica)
III FASE FARMACODINÁMICA
INTERACCIÓN FÁRMACO- RECEPTOR EN TEJIDO BLANCO =EFECTO FARMACOLÓGICO
FASE BIOFARMACÉUTICA
FORMA FARMACÉUTICA_P. Activo + Excipientes + Tecnología
LIBERACIÓN -DISPERSIÓN SÓLIDA DEL PRINCIPIO ACTIVO
DISOLUCIÓN-DISPERSIÓN MOLECULAR DEL PRINCIPIO ACTIVO
ABSORCIÓN-Barrera biológica——>SANGRE
*La forma farmacéutica es importante porque determina la concentración del agente activo disponible para ser absorbido. Se considera que el proceso más importante es la DISOLUCIÓN.
BIOFARMACIA
“Ciencia que estudia la relación entre las
propiedades físicas y físico químicas de los principios activos de los medicamentos y los efectos farmacológicos o tóxicos que produce en el organismo”
FARMACOCINÉTICA
Rama de la farmacología que estudia el movimiento de los fármacos a través del organismo, en función del tiempo y de la dosis. Comprende los procesos de Absorción, Distribución, Metabolismo o biotransformación y Excreción de los fármacos, los que determinan la concentración del fármaco en la biofase; y establecen cuán a menudo, en qué cantidad, forma de dosificación y por cuanto tiempo debe administrarse un fármaco para que alcance y mantenga las concentraciones plasmáticas requeridas. Estudia la acción que ejerce el organismo sobre el fármaco (Dosis- Concentración)
Modelo de unión Farmacocinética / Farmacodinamia
FARMACOCINÉTICA: 1.Dosis —–>2.Absorción —–>3.Distribución —->4.Concentración Plasmática ——>5.Eliminación.
FARMACODINAMIA: 6.Concentración en Biofase —–>7.Curva de Concentración.}
Farmacocinética.-
TRAYECTO A TRAVÉS DE LAS MEMBRANAS PLASMÁTICAS
Un fármaco para que pueda acceder al sitio donde se realizará el efecto farmacológico debe atravesar una serie de barreras. El principal “componente” de dichas barreras está representado por las membranas celulares, compuestas por una matriz de fosfolípidos en la que se encuentra, más o menos inmersas, cierta cantidad de proteínas y glicoproteínas.
*Componentes de la membrana celular
LÍPIDOS DE MEMBRANA
A: LÍPIDOS POLARES:
1. FOSFOGLICÉRIDOS Fosfatidiletanolamina Fosfatidilcolina Fosfatidilserina
2. ESFINGOLÍPIDOS Esfingomielina Cerebrósidos Gangliósidos
B: LÍPIDOS NO POLARES: Triglicéridos,Colesterol
PROTEÍNAS DE LA MEMBRANA
Proteínas Receptor: Colinérgicos, Adrenérgicos, Muscarínicos, Nicotínicos, Histaminérgicos, etc.
Proteínas bomba: de Cl-, Na+, K+, ATPasa, de yoduros, Ca++.
Proteínas enzimas: Fosfolipasa A2, COX-1, COX-2, Adenilciclasa, Acetilcolinesterasa, N-acetil-transferasa.
Proteínas canal: Canales de Ca++, canales de Na+, otros.
MECANISMOS DE PASO A TRAVÉS DE LAS MEMBRANAS
1- PROCESOS PASIVOS:
• Filtración a través de los poros
• Difusión pasiva directa o simple
2- TRANSPORTE ESPECIALIZADO:
•Difusión facilitada. (con proteína transportadora): .A favor del gradiente (sin gasto de energía)
•Transporte activo primario y secundario: Contra gradiente: (con consumo de energía y proteína transportadora)
3- ENDOCITOSIS Y EXOCITOSIS.
4- UTILIZACIÓN DE IONÓFOROS
5- UTILIZACIÓN DE LIPOSOMAS.
1. Procesos Pasivos:
Características:
• Sin consumo de ATP ni mecanismos de transporte.
• De mayor concentración a menor concentración.
• Depende mucho del tamaño molecular (las moléculas grandes NO difunden)
• Puede ocurrir a través de:
• una fase acuosa: a través de poros acuosos formados por proteínas que atraviesan la membrana (filtración), o
• una fase lipídica: por movimiento simple de sustancias relativamente hidrofóbicas a través de la capa formada por los fosfolípidos (difusión simple)
Filtración:
• Paso a través de poros (10 Aº) —>depende de p.m. de la droga.
• Fármacos hidrosolubles pequeños son arrastrados con el agua
• No pasan sustancias con p.m. > a 100 – 200 Daltones.
• Endotelio capilar (poros ≈ 40 Aº) —>moléculas de mayor tamaño.
• Depende de gradiente, nº de poros y presión hidrostática y osmótica.
• Poco útil para absorción de fármacos en tubo digestivo.
• Cuando es a través de poros intercelulares—>ultrafiltración
Difusión pasiva:
Esta en función de:
• Liposolubilidad (coef. de partición Lípidos/Agua)
• Grado de ionización: En el caso de los ácidos y bases débiles, que pueden asumir formas cargadas (“iones”) o no, son las formas no ionizadas las que tienen mayor capacidad de atravesar las membranas.
—>Grado de ionización: FACTOR DETERMINANTE (lo que depende de pKa y dif. de pH)
• Peso molecular
Los procesos de difusión en general se rigen por la Ley de Fick y siguen una cinética de 1º orden.
2. Transporte especializado:
características:
• Mediado por portadores
• Especificidad
• Saturabilidad del transportador.
• Competición
Difusión facilitada:
• Para solutos con liposolubilidad limitada
• Mediada por portadores o “carriers” (Proteínas)
• No requiere aporte de energía, sigue un gradiente elect.
• Reversibilidad.
• Bidireccionalidad (el sentido depende del gradiente)
• Importante para secreción tubular de ácidos y bases orgánicas
Transporte activo primario:
• Se realiza contra un gradiente electroquímico.
• Usa energía proveniente de ATP. (disminución por disminución de ATP)
• Especialmente en membranas neuronales, células tubulares renales, hepatocito.
• Ej. Levodopa, Metildopa, 5FU (intestino), Penicilina (en túbulos renales), Digitálicos (hígado) Ej. Transporte activo primario:
• Transportador neutro de aminoácidos (LNAA) levodopa, baclofeno, alfametildopa.
• Transportador de oligopéptidos (Pept-1) captopril, otros IECA y amino betalactámicos
• Transportador de ácidos monocarboxílicos pravastatina, ácido aminosalicílico
Transporte activo secundario
• Se realiza contra un gradiente de concentración.
• No usa ATP.
• Usa energía electroquímica de un gradiente (Ej. Na+).
• Ej. transporte de Na/glucosa en epitelio intestinal.
• Llamado también transporte activo indirecto o sodio dependiente.
3. Endocitosis y Exocitosis :
• Inclusión en vesículas.
• Para sustancias con p.m. > 1000 D.
• Importante para algunas macromoléculas.
• Ej. Proteínas y toxinas bacterianas, vitaminas A,D,E.K, Insulina por BHE.
4. Utilización de ionóforos :
• Pequeñas moléculas hidrofóbicas disueltas en bicapa que aumentan permeabilidad a iones específicos. Protegen la carga del ión transportado haciéndolo pasar a través de la membrana a favor de un gradiente.
Existen 2 tipos:
• Formadores de canales
• Transportadores móviles de iones
4. Utilización de liposomas :
• Son vesículas sintéticas formadas por una o más bicapas de fosfolípidos que pueden contener en su interior fármacos hidrosolubles o liposolubles, macromoléculas, material genético, etc.
• Pueden hacer llegar fármacos a diversas células, permitiendo liberación selectiva.
• Son bien tolerados pero caros.
CARACTERÍSITCAS FÍSICO QUÍMICAS DEL FÁRMACO QUE DETERMINAN SU DESPLAZAMIENTO
a) Solubilidad :
– Debe ser soluble en los líquidos corporales.
– Solubilidad relativa en lípidos de las fracciones I, NI
—>Coeficiente de partición L/A : Paceite/agua = C aceite/ C agua
b) Grado de ionización: influida por el medio.
c) Peso molecular: casi todos los medicamentos tienen un p.m. entre 250 a 450 Da.
Ej. Óxido nítrico: 44 Da.
d-tubocurarina: 700 Da. Insulina: 6 000 Da.
d) Enlace con proteínas (séricas y tisulares)
Ionización del principio activo
• La mayoría de los medicamentos son de peso molecular pequeño y de carácter ácido o básico débil.
• En los fluidos orgánicos se encuentran en forma Ionizada (I) y No Ionizada (NI)
• Las barreras celulares (bicapa lipídica hidrofóbica) son permeables a las formas NO IONIZADAS. Así que, ionizada = polar = soluble en agua No-ionizada = menos polar = más lipofílica
• La fracción NO IONIZADA depende del pKa del fármaco y del pH del medio de disolución.
• El grado de ionización aumenta cuando se disuelvan en pH “opuesto”
– pH ácido: – ácidos débiles –> NI –> Buena absorción
– bases débiles —> I –> Escasa absorción
• Para determinar la tasa de las dos formas se puede usar la ecuación de Henderson Hasselbach:
Log: Protonada /No protonada= pKa – pH
Ej AAS: pKa = 3 en Medio ácido (pH = 2)
Log HA/A- = 3-2 = 1 = 10/1
Sólo la forma No ionizada penetra las membranas celulares. Para ácidos débiles la forma protonada es No Ionizada. Para bases débiles la forma protonada es Ionizada.
El pH a cada lado de la membrana determina el equilibrio a cada lado
Influencia del pH en la ionización de fármacos
Cuando pH es menor que pKa, las formas protonadas HA y BH+ predominan
Cuando pH es mayor que pKa, las formas deprotonadas A+ y B predominan
Cuando pH =pKa
HA = A- y
BH+ = B
I. TRAYECTO HACIA LA CIRCULACIÓN: ABSORCIÓN
Para que el fármaco se ponga en contacto con los tejidos u órganos donde actúa debe atravesar la piel y mucosas (administración mediata o indirecta) o producirse una efracción de estos revestimientos administración inmediata o directa)
Estudia la entrada del fármaco al organismo desde el sitio donde se deposita, cuando se administra, a la circulación sistémica. Su eficiencia dependerá de la vía de administración.
Cuando un fármaco se administra por vía intravenosa o intraarterial no existe absorción. (la dosis total llega a la circulación)
I: ABSORCIÓN.
A: Absorción luego de administración oral: (absorción entérica)
• Mecanismo de paso:
– Difusión pasiva: condicionado por naturaleza de los fármacos y diferencia de pH: la mayoría de fármacos.
– T. activo: L dopa, 5FU, aminoácidos.
– Filtración: Furosemida, atenolol, cafeína.
• La influencia del pH es uno de los factores más importantes en la absorción de fármacos según la hipótesis de partición de pH
• La mucosa gástrica permite que se absorban ácidos con pKa > de 3 y bases muy débiles. Bases con Pka > de 5 prácticamente no se absorben. También se absorben sustancias muy liposolubles como alcohol.
• Las bases se absorben mejor en el medio básico intestinal.
• El intestino delgado es la zona del tracto gastrointestinal que presenta las mejores condiciones fisiológicas (amplia superficie, gran vascularización) para la absorción tanto de bases como de ácidos.
• Sales biliares favorecen absorción de sustancias liposolubles
Importancia del área superficial para la absorción de fármacos
En general las bases y ácidos fuertes con pKa > de 10 y
Eliminación Pre-sistémica
“Es el fenómeno por el cual se pierde fármaco antes que alcance la circulación general».
Puede ser por:
– Quelación: Ej.Tetraciclinas
– Eliminación por heces: interacción con alimentos, forma farmacéutica
– Degradación por pH o enzimas bacterianas.
– EFECTO DE PRIMER PASO.
Efecto de primer paso
“Pérdida de una fracción de la cantidad de fármaco administrado, antes que alcance la circulación general, por metabolismo enzimático de un órgano desde el primer contacto del fármaco con dicho órgano”.
“Fenómeno por el cual algunos fármacos son metabolizados entre el sitio de absorción y la circulación sistémica».
Puede haber EPP en:
– Mucosa intestinal: Clorpromazina, Metoclopramida, Dexametasona.
– HÍGADO: Principal obstáculo en trayecto a biofase: ácido acetilsalicílico, lidocaina, morfina, propranolol.
– Pulmón: angiotensina, PG, nortriptilina, clorpromazina
Efecto de primer paso:
Después de la administración oral, las cápsulas o tabletas se disuelven liberando el principio activo y permitiendo su absorción a nivel gástrico o intestinal. Los enterocitos llevan el p.a. al torrente portal y este lo conduce al hígado donde sufre el efecto de primer paso para finalmente alcanzar el torrente circulatorio sistémico y el órgano blanco.
El efecto del primer paso ocurre cuando un fármaco es «extraído» por el hígado desde la sangre venosa portal durante su transferencia desde el tracto gastrointestinal hacia la circulación sistémica y sólo es significativo para aquellos fármacos que tienen alta depuración plasmática.
Ejemplos de fármacos que sufren efecto de primer paso hepático
Ácido acetilsalicílico Metoprolol Alprenolol Morfina Cortisona Oxprenolol Fluoruracilo Pentazocina Imipramina Propoxifeno Isoprenalina Propranolol Lidocaina Salicilamida
Muchos fármacos son convertidos a metabolitos inactivos durante el fenómeno de primer paso, disminuyendo su biodisponibilidad.
Los transportadores intestinales
Existen transportadores de membrana que gobiernan entrada y salida de fármacos. Un transportador de salida importante es P-gp
Lugares en los que se expresa la glicoproteina-P (Gp-P):
• Membrana luminal de la mucosa intestinal.
• Membrana canalicular de los hepatocitos.
• Membrana luminal del epitelio tubular proximal del riñón.
• Membrana luminal del endotelio capilar cerebral (barrera hematoencefálica).
Efecto de primer paso, Gp-P y CYP 3 A4 en la absorción
Muchos fármacos son sustrato de gp-P y CYP3A.
Ejemplos:
Calcioantagonistas: verapamilo, diltiazem,
Hormonas: hidrocortisona, dexametasona
Immunosupresores: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus
Inhibidores de la proteasa HIV: indinavir, nelfinavir, ritonavir, sequinavir
Otros: eritromicina, terfenadina.
B: Absorción luego de administración sub lingual:
Mecanismo de paso:
– Difusión pasiva. Se absorben ácidos débiles y bases my débiles
Características:
– Mucosa con flujo sanguíneo abundante.
– Efecto rápido.
– Se evita posible degradación por medio ácido, efecto retardado de VG lento o metabolismo de 1° paso hepático (la sangre venosa procedente de mucosa bucal desemboca directamente a la vena cava superior)
– Ej: Nitroglicerina, hormonas esteroideas, a.locales, antihipertensivos
C: Absorción luego de administración rectal:
Mecanismo de paso:
– Difusión pasiva:
Características:
– Absorción errática. Vehículo y excipientes de FF dificultan absorción
– Eluden parcialmente el paso por el hígado (1º paso), sólo lo absorbido a nivel distal desemboca en la vena cava inferior –> circulación general
– Tanto esta vía como la sublingual pueden sufrir efecto de 1° paso pulmonar.
Tiempo de tránsito y pH en el aparato digestivo
Boca pH Tiempo de permanencia
Esófago 6,7 – 7 2-10 min
Estómago 1 – 2 ayunas líquido 10 ‘- 1h
3 comidas comidas 1- 8 h
Duodeno 4 – 6 5 – 15 min
Yeyuno 6 – 7 2 – 3 h
Ileon 7 – 8 3 – 6 h
Colon 7 – 8 ciego y c asd 1 h colon trans 3-4 h colon desc 3 h
D: Absorción luego de administración parenteral: (i.m., s.c.)
Mecanismo de paso: Difunden del lugar de aplicación a los capilares cercanos.
– Difusión pasiva.
– Filtración por canales acuosos del endotelio capilar: sin tener en cuenta liposolubilidad.
Depende de área y solubilidad en líquido intersticial (neutras e isotónicas)
Características:
– La absorción es regular. Las drogas absorbidas por estas vías, a excepción de intraarterial, quedan también expuestas a posible eliminación de 1° paso por el pulmón.
– I.M. especialmente útil para fármacos que se absorben mal por v.o., que se degradan o tienen efecto 1º paso importante.
Absorción después de administración oral, s.c e i.m.
Permiten que el fármaco alcance el medio interno sin necesidad de atravesar ninguna barrera epitelial. Difícil retirar el fármaco en caso de sobredosis.
E: Absorción luego de administración por vía respiratoria:
Mecanismo de paso:
– Difusión pasiva siguiendo un gradiente de presión entre aire alveolar y sangre capilar.
Características:
– Absorción instantánea por amplia superficie (70- 200 m2 de mucosa traqueal y bronquial) y gran caudal sanguíneo.
– Depende de concentración en aire inspirado, frecuencia respiratoria y perfusión pulmonar y solubilidad en sangre.
– No efecto de primer paso hepático.
– Se administran líquidos (nebulizaciones) sólidos (aerosoles)
F: ABSORCIÓN A TRAVÉS DE PIEL Y MUCOSAS:
En general cuando se administra un medicamento en piel y mucosas es para un efecto local.
Características:
– Absorción deficiente, la piel es un epitelio poliestratificado, de células cornificadas.
– Compuestos liposolubles (glucocorticoides, hormonas sexuales)
pueden absorberse.
– Escasa cuando la piel está intacta, la piel es una lipobarrera.
– Aumenta en inflamación, aumento de circulación sanguínea cutánea, así como por vehículos grasos o depósitos oclusivos.
ABSORCÍON
– Existen formas de dosificación transdérmica. (El p.a. se libera lentamente de su depósito, penetra las capas superficiales de la piel y llega a circulación sistémica). Para absorción lenta y sostenida de fármacos liposolubles Ej. Trinitrato de glicerina para angina de pecho, parches de nicotina.
– Antisépticos, antiinflamatorios nasales, vasoconstrictores aplicados en mucosa rinofaríngea pueden absorberse con facilidad. En ocasiones se usa para efectos sistémicos.
– Mucosa uretral y vaginal presentan buena absorción pudiéndose producir efectos tóxicos
–Mucosa conjuntival: epitelio bien irrigado. Las soluciones a emplear deben ser isotónicas o neutras
– Algunos fármacos se absorben a través de la córnea para ejercer efecto en estructuras internas. Puede haber absorción sistémica.
– Ventajas: Elude el 1º paso hepático, concentraciones plasmáticas más estables, mejora adherencia terapéutica, permite interrumpir absorción.
FACTORES QUE MODIFICAN LA ABSORCIÓN
• Vía de administración: naturaleza de membrana biológica.
• Características del preparado farmacéutico: Forma farmacéutica, excipientes, proceso, tamaño de las partículas—>condicionan desintegración y disolución del p.a. Es más rápida cuando el fármaco está en solución acuosa,
Se formulan preparados con características especiales de absorción. Ej. Preparados de liberación cronometrada o con capa entérica, preparados de depósito, esterificación, complejos
• Concentración del fármaco: A > cc > absorción.
• Flujo sanguíneo en sitio de absorción: A > flujo > absorción por d. simple y t activo (i.m. > s.c. disminuye por adición de agentes vasoconstrictores o frío; aumenta calor, fiebre, ejercicio).
• Factores patológicos (función secretora, prob tránsito)
• Área de superficie absorbente (tamaño y espesor): A > área > absorción. Ej. Mucosa respiratoria, peritoneal.
• Características físicas y físico químicas del fármaco: Peso molecular, liposolubilidad, naturaleza ácido o base, pKa, grado de ionización. Algunos fármacos son hidrolizados por enzimas pancreáticas o de la mucosa intestinal o bacteriana. Ej. Estreptomicina no se absorbe en TGI.
• pH del medio. (condiciona grado de ionización)
• Para vía oral: Tiempo de contacto con mucosas del TGI
-Motilidad gastrointestinal Se modifica por estados de enfermedad o fármacos.
–Velocidad de Vaciamiento gástrico: factor que más influye en absorción V.O.
-Presencia de comida. (disminuye biodisponibilidad)
FACTORES QUE MODIFICAN EL VACIADO GÁSTRICO
FACTOR INFLUENCIA
-Volumen – Aumenta inicialmente pero luego se reduce
– Tipo de alimentos:
. Ácidos grasos – Reducen velocidad del vaciado
. Triglicéridos – Reducen velocidad del vaciado
. Carbohidratos y aminoác. – Reducen velocidad del vaciado (
. Alimentos calientes – Reducen velocidad del vaciado
. Alimentos fríos – Aumentan velocidad del vaciado
– Sustancias químicas
. Ácidos – Reducen velocidad del vaciado
. Álcalis – A baja cc (1%) Aumenta velocidad de vaciado a cc >s (5%)
-Fármacos:
. Anticolinérgicos – Reducen velocidad de vaciado
. Analgésicos narcóticos – Reducen velocidad del vaciado
. Metoclopramida – Aumenta velocidad de vaciado
-Viscosidad – Reduce el v.g un aumento de viscosidad
-Estado emocional
– Agresividad, estrés velocidad de vaciado
– Depresión, disminuye velocidad de vaciado
-Patologías
–Disminuye velocidad de vaciado: diabetes, hipotiroidismo, úlcera pilórica, gastroenteritis
– Aumenta en hipertiroidismo y úlcera duodenal
EFECTO DE LA COMIDA SOBRE LA ABSORCIÓN DE FÁRMACOS
DISMINUYE: AAS, Amoxicilina, ciprofloxacino, Eritromicina, Isoniazida, Ketonazol, Levodopa, Rifampicina, Teofilina, Tetraciclina.
RETRASA: Amoxicilina, AAS, Cimetidina, Digoxina, Eritromicina, Furosemida, Paracetamol, Potasio, Teofinlina, Valproato.
NO CAMBIA: Clorpropamida, Diazepam, Digoxinal, Glibendamida, Metronidazol, Prednisona, Sulfamidas, Bendroflumetiazida, Tiouracilo, Tolbutamida.
AUMENTA: Carbamazepina, Clorotiazida, Dicumarol, Fenitoína, Grisefulvina, Hidralazina, Litio, Nitrofurantoína, Propoxifeno, Propranolol
BIODISPONIBILIDAD
Es la cantidad relativa y la velocidad con la que un fármaco, administrado en un producto farmacéutico, alcanza sin cambios la circulación sistémica, y está por tanto disponible para acceder a los tejidos y producir un efecto.
Es la velocidad y extensión con que una sustancia activa es entregada desde una forma farmacéutica a la circulación general”.
Tres índices definen la biodisponibilidad:
-Cmax
– Tmax
– Área bajo la curva (ABC)
Curso temporal de la concentración plasmática de un fármaco y relación con sus efectos.
Variaciones en la biodisponibilidad.
En a, b y c las ABC son iguales, pero la velocidad de absorción es diferente, en c la absorción es lenta. En d la absorción es incompleta.
Efecto sobre la Cmax.
Influencia de la vía de administración y de la preparación farmacéutica sobre la curva de concentraciones plasmáticas de un fármaco
II. DISTRIBUCIÓN
Proceso mediante el cual el fármaco se incorpora por medio de la circulación del lugar de absorción hacia la circulación sistémica y de allí a tejidos y órganos donde actúa y órganos de eliminación
Transporte de los fármacos en la sangre
Las moléculas de los fármacos en la sangre pueden
ir disueltas en el plasma, incorporados a las células (especialmente hematíes, en los que algunos penetran y se acumulan) y fijados a las proteínas plasmáticas. Existe un equilibrio dinámico entre estas tres formas de transporte.
Distribución de los fármacos
Complejo fármaco-proteína
k1/k2
Fármaco + Proteína
Libre
Sitio de ACCIÓN DEL FÁRMACO Ej.
– Paredes capilares
– membrana celular
– Intracelular
Sitio de ELIMINACIÓN DEL FÁRMACO Ej.
– Renal
– Hepática
– Biliar
Características de la unión a proteínas plasmáticas
1- El fármaco se transporta en la sangre:
– libre (Fl) farmacológicamente activo, y
– unido a proteínas plasmáticas (Fu) sin efectos biológicos
2- La unión del fármaco a proteína es reversible
3- Grado de unión variable, se expresa en %, depende de:
– Concentración de fármaco libre
– Afinidad por lugares de unión.
– Concentración molar de proteínas.
– Número se sitios de fijación libres por proteína.
El % suele permanecer constante, pero es saturable.
Según el grado de fijación de los fármacos a las proteínas plasmáticas pueden establecerse tres grupos:
1. Porcentaje bajo (0-50%): amoxicilina, gentamicina, litio, vancomicina.
2. Porcentaje medio (50-80%): cefoxitina, vincristina.
3. Porcentaje alto (80-100%): cloxacilina, imipramina, nortriptilina, cefazolina.
4- Tipo de proteína de fijación:
– ALBÚMINA: Proteína más importante (+ abundante, > superficie y capacidad de fijación) —> Fármacos ácidos débiles y neutros. Ej. AINE, Barbitúricos, diuréticos.
-alfa-1 GLICOPROTEÍNA ÁCIDA Y LIPOPROTEÍNAS —>
Fármacos bases débiles. Ej. Lidocaína, Propranolol.
– Algunos se unes a globulinas que transportan sust.endógenas
5- Existe equilibrio entre forma unida y libre:
Fl Fu
6—->– Hay competencia por los sitios de unión. (fármacos o sustancias endógenas).
7- La unión es un medio de transporte y almacenamiento.
Fármacos que se unen principalmente a la Albúmina
Barbituratos, probenecid, benzodiazepinas, estreptomicina, bilirrubina, sulfonamidas, digitoxina, tetraciclina, warfarina, tolbutamida, penicilinas, acido valproico, fenitoína
Fármacos que se unen principalmente a a1- Glicoproteína Acida
Alprenolol lidocaina bupivicaina metadona desmetilperazina prazosina dipiridamol propranolol disopiramida quinidina etidocaina verapamilo imipramina
Otros lugares de unión:
Lipoproteinas: • Amitriptilina • Nortriptilina
Significado de la unión a proteínas
Fármaco % Unido % libre
DICUMAROL 99 1
AMINOPIRINA 80 20
Desplazamiento del 1%
DICUMAROL 98 2
AMINOPIRINA 79 21
NOTA: La aminopirina libre aumenta solo un 5% El dicumarol libre aumenta un 100%
-Solamente cuando la UPP original de un fármaco desplazado es SUMAMENTE ALTA (> a 80%), puede esperarse que su concentración tisular muestre incrementos significativos (con el consiguiente riesgo aumentado de toxicidad).
Factores que condicionan la distribución
a) Características del fármaco:
– Propiedades físico químicas (p.m. coef.L/A, pKa —> NI)
– Propiedades farmacocinéticas: Capacidad de unirse a proteínas plasmáticas (p.m. de albúmina 60 000 Da).
b) Gasto cardiaco
c) Flujo sanguíneo regional. llegará rápidamente a tejidos bien irrigados, lentamente a los poco irrigados.
d)Características del endotelio: el acceso al SNC, ojo, circulación fetal, secreciones exocrinas presenta características especiales.
e) Unión a tejidos (tropismo)
f)pH del medio.
g)Concentración sanguínea. (gradiente)
h)Circunstancias patológicas (inflamación)
Fijación hística
-El F1 que abandona el compartimento vascular se puede quedar en intersticio, o penetrar en la célula o fijar a componentes celulares (proteínas, fosfolípidos) en forma reversible.
-Algunos pueden alcanzar en ciertos tejidos, distintos del órgano iana, concentraciones mayores que en líquido intersticial y lasma. (Ej.Quinacrina en hígado)
-El almacenamiento constituye un reservorio.
-E,j. algunas drogas liposolubles se almacenan en tejido graso tiopental).
-Tetraciclinas y algunos tóxicos en huesos y dientes.
-Puede recibir utilidad terapeútica (Fosfonatos en Osteoporosis)
BARRERA HEMATOENCEFÁLICA
BHE está formada por:
1) Células endoteliales íntimamente adosadas sin dejar spacios intercelulares;
2)Bandas o zónulas ocludens entre una y otra célula que cierran herméticamente el espacio intercelular;
3)Una membrana basal que forma un revestimiento continuo alrededor del endotelio;
4)Los pericitos que forman una capa discontinua de prolongaciones citoplasmáticas que rodean el capilar y
5)prolongaciones de los astrocitos de la glía perivascular que forman un mosaico que cubre el 85 % de la superficie capilar.
Distribución en SNC:
Los fármacos tienen 2 vías de acceso al SNC:
a)Atraviesan la pared de los capilares cerebrales (BHE):
Células endoteliales: capilares íntimamente unidos, con bandas ocluyentes.
.Membrana basal alrededor del endotelio
.Células gliales pericapilares (astrocitos)
.—>paso de fármacos transcelular, no paracelular –>Por difusión pasiva —>LIPOSOLUBILIDAD de forma NO IONIZADA libre: Factor determinante.
b).Incorporándose el LCR en su proceso de formación:
Capilares de los plexos coroideos y Epitelio de los plexo caroideos(BHCR)
-Algunos por transportadores (L-dopa).
-Algunos fármacos, como los antiepilépticos, se fijan al cerebro lcanzando concentraciones varias veces superiores a las del LCR.
-El acceso del fármaco puede disminuye por P-gp y OATP (Ej. Loperamida)
-Barrera no uniforme (ZQR, glándula pineal, eminencia media)
-La permeabilidad se altera por inflamación, isquemia, raumatismos, neoplasias, infecciones, enf. autoinmunes,etc)
Pasaje transplacentario —>De capilares maternos —->células trofoblásticas y mesenquimáticas. —->Capilares fetales
La placenta es una barrera celular muy compleja
-Las drogas y metabolitos pasan de la madre al feto y ceversa a través de la placenta en general por difusión pasiva.
-Se alcanza rápidamente un equilibrio entre ambas circulaciones.
-Fármacos alcalinos sufren atrapamiento iónico crónico.
-La unión a P.P y pH fetal es menor que en la madre.
-1º trimestre de gestación –>efectos teratógenos de tipo morfológico
-En etapas avanzadas–> Funcionales
EL FETO ESTA EXPUESTO A TODOS LOS FÁRMACOS QUE CONSUME LA MADRE
CINÉTICA DE DISTRIBUCIÓN
Modelos compartimentales
Compartimento farmacocinético: es un conjunto de estructuras o territorios a los que un fármaco accede de modo similar y en los cuales se encuentra distribuido uniformemente.
Compartimento Central: Agua plasmática, intersticio e intracelular fácilmente accesible (tejidos bien irrigados).
Compartimento periférico superficial: Intracelular menos accesible (Tejidos menos irrigados. (piel, grasa, músculo, médula ósea, depósitos intracelulares)
Compartimiento periférico profundo: Depósitos tisulares de donde es liberado lentamente.
Un compartimiento no tiene porque ser una entidad anatómica o fisiológica real, sino que está constituido por un tejido o grupo de tejidos con similar flujo sanguíneo o afinidad por el fármaco.
Modelos compartimentales:
A)MODELO MONOCOMPARTIMENTAL: Hay paralelismo entre Cp y efecto farmacológico
B)MODELO BICOMPARTIMENTAL: Hay paralelismo entre Cp y efecto farmacológico cuando se alcanza el equilibrio entre los dos compartimentos (fase posdistributiva).
Redistribución
Es el transporte del fármaco de un compartimiento a otro para volver a la sangre con el objeto de restaurar el equilibrio.
Volumen aparente de distribución (Vd) (L/Kg ó L/70Kg)
Parámetro farmacocinético que relaciona la dosis administrada con la concentración plasmática resultante. “Es el volumen en el cual la cantidad de fármaco administrado necesitaría estar uniformemente distribuido para que en todos los órganos o compartimentos haya una concentración de éste igual a la que hay en el plasma sanguíneo”.
Vd=Concentración del fármaco en el organismo/ Concentración plasmática del fármaco
Factores que condicionan el volumen de distribución
• Propiedades físico químicas del fármaco.
• Unión a proteínas plasmáticas.
• Afinidad por proteínas tisulares.
• Perfusión.
• Fallas hepáticas o renales
• Peso corporal, y
• % de agua por Kg. de peso (cuando Aumenta % de agua en el organismo, Aumenta Vd de fármacos hidrosolubles.
ES ÚTIL PARA CALCULAR DE CARGA O INCIAL
Vida media (t 1/2)
Parámetro farmacocinético que indica el tiempo necesario en el cual la concentración de la droga en un compartimento se reduce a la mitad. Se expresa en horas o minutos.
Es útil para determinar los regímenes de dosificación
Desde el punto de vista farmacocinético se considera que el fármaco se elimino del organismo cuando han transcurrido 10 (t 1/2)