Componentes de la Inmunidad Natural

Barreras mecánicas como la piel y el epitelio de las mucosas con sus secreciones.

Sistemas enzimáticos como el sistema del complemento.

Secreción de péptidos antimicrobianos por células epiteliales y leucocitos, como es el caso de los macrófagos y neutrófilos.

Células efectoras circulantes como neutrófilos y macrófagos.

Inmunidad Adquirida (o Adaptativa)

Es específica: Es específica para distintos antígenos, distintos componentes estructurales de una proteína, polisacárido u otra macromolécula.

Tiene memoria: Respuesta a subsecuentes exposiciones del mismo antígeno (respuesta secundaria) es más eficiente que la respuesta inmune primaria. Esta memoria inmunológica ocurre por expansión clonal de linfocitos específicos para un antígeno determinado.

Mediada por anticuerpos: o inmunoglobulinas que son proteínas que reconocen un agente extraño o antígeno para unirse a él para que de esta manera sea reconocida por los demás componentes del sistema inmune para su eliminación.

Fagocitosis y Mecanismos Microbicidas

En el proceso de fagocitosis, se ingieren y destruyen microorganismos (ejemplo bacterias). Al respecto, describa brevemente los mecanismos microbicidas de los fagocitos.

Ocurre una interacción de un microorganismo con el receptor de manosa en el fagocito, se forma una membrana y se invagina formando un fagosoma que se une a un lisosoma y aquí suceden dos grandes procesos:

1. El estallido respiratorio para crear radicales libres.
2. Los mecanismos de activación de las enzimas lisosomales.

Se activan los dos mecanismos de muerte:

1. Los dependientes de oxígeno donde está la fagocitooxidasa que genera las ROS y la INOS o óxido nítrico sintasa que genera óxido nítrico, los intermediarios son el ion superóxido, el radical hidroxilo, el peróxido de hidrógeno y los intermediarios del nitrógeno donde está el NO, NO2 y el HNO2 y las cloraminas, como la mayoría son radicales dañan la pared de la bacteria.
2. Al hacer el estallido respiratorio baja el pH y se activan los mecanismos no dependientes de oxígeno: defensinas, factor tumoral alfa, la lisozima y la larga lista de enzimas hidrolíticas.

Una vez que se degrada el antígeno en la fagolisosoma, los desechos son eliminados por exocitosis.

Sistema Monocito-Macrófago

Mencione como esta formado el sistema Monocito – Macrófago

Fagocitos mononucleares:

El sistema monocito-macrofágico está constituido por células que se forman a partir de células madre de la médula ósea denominadas monoblastos. Los componentes de este sistema presentan como función principal la fagocitosis y ocupan un lugar central en la inmunidad innata y adaptativa. El primer tipo celular de este sistema que abandona la médula ósea para entrar en el torrente sanguíneo es el monocito, que permanece en sangre durante unos tres días. Se trata de células de unos 10-15 µm con un núcleo simple y un abundante citoplasma granular fino que contiene lisosomas y vacuolas fagocíticas. Una vez que han penetrado en los tejidos, se produce su maduración para dar lugar a los macrófagos, células que presentan una morfología variable en función de los estímulos a los que estén sometidos y que han recibido diferentes nombres según su localización en el organismo (células de Kupffer en el hígado, osteoclastos en el hueso, microgliocitos en el sistema nervioso central, etc.). Una vez que los macrófagos resultan activados se inician sus funciones efectoras casi a tanta velocidad como ocurre con los neutrófilos. Sin embargo, estas células, a diferencia de lo que ocurre con los neutrófilos, no se han diferenciado por completo, por lo que pueden sufrir una división celular en el foco inflamatorio, lo que, unido al hecho de que poseen una vida media mucho mayor, hace que sean las células efectoras dominantes durante las últimas etapas de la respuesta inmunitaria innata, 1-2 días después de la infección. Además, los macrófagos son células centinela importantísimas, junto con las células dendríticas y los mastocitos, y son capaces de secretar citocinas proinflamatorias que promueven respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas.

Células NK

¿Qué son las células NK y qué función tienen?

Linfocitos NK:

Estas células pertenecen a una población de linfocitos que contribuyen a las respuestas protectoras innatas frente a una gran variedad de agentes infecciosos y células tumorales gracias a su habilidad para producir la destrucción directa de las células diana y ser, además, una fuente temprana de citocinas inmunorreguladoras. Las células NK en la mayoría de los mamíferos son linfocitos grandes, granulares y sin actividad fagocítica. Prácticamente todos los linfocitos citolíticos naturales presentes en sangre periférica contienen gránulos citoplasmáticos con perforina, una proteína con potente actividad citolítica por su habilidad para formar poros en la membrana celular, no utilizan receptores antígeno-específicos como hacen el resto de linfocitos, sino que emplean diferentes combinaciones de receptores de reconocimiento de lesión inhibidores y activadores para unirse a las células. Tradicionalmente han sido descritos como una población de células efectoras citotóxicas cuya rápida respuesta frente a las células infectadas o lesionadas sin necesidad de un contacto previo hace que participen en la primera línea de defensa inmunitaria, anterior a la activación de las respuestas adaptativas frente a la infección y el desarrollo tumoral. Pero, además, se ha comprobado que los linfocitos NK interaccionan con diferentes componentes celulares, principalmente con células presentadoras de antígeno y linfocitos T y B, siendo capaces de este modo de ejercer funciones reguladoras de la inmunidad innata y adaptativa. En el hombre, las células NK en sangre periférica pueden ser divididas según su expresión de los marcadores de superficie CD56 y CD16 en, al menos, dos subpoblaciones funcionalmente diferentes. Las células NK CD56^dim CD16⁺ constituyen aproximadamente el 90% del total de los linfocitos NK en sangre periférica y responden al reconocimiento de células infectadas o dañadas principalmente mediante su destrucción directa, siendo su producción de citocinas baja por lo que podríamos hablar de ellas como las verdaderas células NK “citolíticas”. En cambio, las células NK CD56^bright CD16^– constituyen menos del 10% del total de las células NK en sangre periférica, siendo más abundantes en los órganos linfoides secundarios y, una vez activadas, producen abundantes citocinas, adquiriendo citotoxicidad únicamente tras una prolongada activación. Además, se ha descrito otra población de linfocitos citolíticos naturales que comparten propiedades tanto de los linfocitos NK como de los linfocitos T: son las células NK T. Son producidas en el timo pero su especificidad se centra en algunos patrones moleculares asociados a patógenos, característica de la inmunidad innata. Sirven de unión entre las células T y el sistema innato de las células NK y juegan un papel importante en determinadas alergias, inmunidad antitumoral, autoinmunidad e inmunidad antimicrobiana.

Subpoblaciones de Linfocitos Humanos

Mencione las subpoblaciones de linfocitos humanos y sus funciones

Linfocitos B:

Se generan, maduran y se diferencian a linfocito B, funcional y maduro, en la médula ósea. Tiene receptor BCR, reconoce proteínas nativas, completas.

Función: Los linfocitos B se transforman en células plasmáticas productoras de anticuerpos, además, tienen función de células presentadoras de antígenos.

Linfocitos T:

Se generan como célula pre-T, en la médula ósea. Sin embargo, maduran y se diferencian a LT funcional ya sea helper (CD4⁺), o citotóxico (CD8⁺) en el timo. Tiene receptor TCR, que reconoce péptidos colocados en una molécula del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) sobre una célula presentadora de antígenos.

Función:

• Los linfocitos T CD4⁺, tienen función colaboradora (helper) tanto para la producción de anticuerpos como para activar linfocitos T CD8⁺ y activar macrófagos.
• Los linfocitos T CD8⁺ son citotóxicos.

Rol de los Linfocitos T Helper CD4+

Explique el rol central de los linfocitos T helper CD4+ en la inmunidad adaptativa.

Las células presentadoras de antígeno (CPAs) presentan el fragmento de antígeno sobre sus moléculas MHC de clase II (MHC II). Es entonces cuando los linfocitos T colaboradores reconocen ese complejo molecular, con la ayuda de la expresión de sus co-receptores CD4⁺. La activación de un linfocito T inactivo, ocasiona que libere citoquinas y otras señales de estimulación las cuales provocan un aumento en la actividad de macrófagos, linfocitos citotóxicos (CD8⁺) y linfocitos B, siendo éstos últimos los que producen los anticuerpos. También ayudan a los linfocitos B para que se diferencien en células plasmáticas productoras de anticuerpos. El CD4 es una glucoproteína formada por una única cadena peptídica y se encuentra estrechamente asociada con el TCR. Está presente únicamente en aquellos linfocitos T que reconocen los antígenos procesados y asociados a moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II (CMHII) de las células presentadoras de antígeno, es decir, en los linfocitos Th. Los diferentes linfocitos T cooperadores son capaces de segregar ciertas citocinas que interaccionan con otras células del sistema inmunitario, principalmente linfocitos B, linfocitos T citotóxicos CD8⁺ y macrófagos, promoviendo su activación. Por otra parte, se ha observado que las diferentes poblaciones de linfocitos Th poseen, además, ciertas propiedades supresoras, siendo capaces de inhibir la síntesis de citocinas por parte de las demás poblaciones de Th. Según el patrón de citocinas que sean producidas por estos linfocitos, se tenderá hacia la estimulación o supresión de unas células del sistema inmunitario u otras, por lo que estos linfocitos son capaces de regular así las respuestas inmunitarias desencadenadas por un antígeno y es por ello que reciben el nombre de células T cooperadoras o colaboradoras (o T helper, en inglés).

Anticuerpos e Inmunoglobulinas

9.- Que son los anticuerpos, haga un dibujo de la estructura básica de una inmunoglobulina

Anticuerpos:

Las moléculas de anticuerpo son glucoproteínas pertenecientes a la familia de las inmunoglobulinas (Ig) y son los principales mediadores de la inmunidad humoral. Estas moléculas pueden expresarse unidas a la membrana celular de los linfocitos B actuando como su receptor para el antígeno (BCR), o en forma secretada por estos mismos linfocitos, encontrándose en el plasma, en las secreciones mucosas y en el líquido intersticial de los tejidos, donde se unen a sus antígenos específicos para iniciar sus funciones efectoras. Esta forma secretada soluble es la que se denomina realmente “inmunoglobulina”, empleándose el término BCR (o receptor del antígeno del linfocito B) para hablar de la forma expresada en la superficie celular. Los linfocitos B en sus diferentes estados de maduración son las únicas células capaces de sintetizar anticuerpos. Así, los linfocitos B inmaduros expresan genes para moléculas de inmunoglobulinas, pero producen sólo pequeñas cantidades de estas proteínas, muchas de ellas en forma de receptor de membrana (IgM, principalmente). Sin embargo, una vez producido el reconocimiento antigénico, estos linfocitos B son estimulados y comienza su diferenciación hacia células plasmáticas, que son las responsables de la síntesis de la mayor parte de los anticuerpos. Todas las moléculas de anticuerpo comparten una serie de características estructurales básicas, pero son muy variables en las regiones que se unen al antígeno, que son las que les confieren su especificidad. Sus funciones efectoras y propiedades físico-químicas se relacionan con las porciones del anticuerpo que no se unen al antígeno y que son mucho menos variables. Cada molécula de anticuerpo tiene una estructura básica simétrica compuesta por dos cadenas ligeras idénticas y dos cadenas pesadas idénticas, que constan de regiones variables amino terminales (V) que se encargan del reconocimiento antigénico, y regiones constantes carboxi terminales (C), que son las que median las funciones efectoras y que determinan el isotipo del anticuerpo. Por tanto, las regiones variables se unen a los antígenos, mientras que las regiones constantes se unen a los receptores celulares y a algunos componentes humorales del sistema inmunitario, como el complemento.

Esquema:

Una molécula de Ig está formada por: 2 cadenas pesadas (H) y 2 cadenas livianas (L) y por regiones variables y regiones constantes.

Clases de Inmunoglobulinas

Mencione las distintas clases de Inmunoglobulinas (en el ser humano) y su rol en la defensa contra los microorganismos.

Existen diferentes clases (isotipos) y subclases de anticuerpos en función de las diferencias en la estructura de sus regiones constantes de la cadena pesada. Dichas diferencias son las que determinan las funciones efectoras que desempeñarán. Estos isotipos se denominan IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. La especie canina posee IgA, IgD, IgE (que parece que posee dos subclases, IgE1 e IgE2), cuatro subclases de IgG (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4) e IgM. Durante la respuesta inmunitaria, las clases de inmunoglobulinas que son secretadas cambian (cambio de isotipo): el tipo de región constante y, por tanto, el isotipo, de las inmunoglobulinas sintetizadas por el clon de linfocitos B estimulado por un antígeno se modifica, pero no las regiones variables, por lo que la especificidad no cambia. Como resultado, los linfocitos B que en origen sintetizaban IgM e IgD pueden dar lugar a isotipos y subtipos diferentes con mayor capacidad para eliminar ese antígeno en concreto. Así, la respuesta humoral frente a la mayoría de bacterias y virus está mediada principalmente por IgG, que favorece su fagocitosis. Entre las funciones de los diferentes tipos de anticuerpos que se describieron inicialmente se incluyen funciones directas, como neutralización de toxinas y virus, y funciones indirectas, que requieren la participación de otros componentes del sistema inmunitario, como la opsonización o la activación del complemento. Sin embargo, el número de funciones que ejercen los anticuerpos en la puesta en funcionamiento de las respuestas inmunitarias se ha ido ampliando, destacando entre estas funciones efectoras la estimulación de la citotoxicidad celular, sus actividades como mediadores de la inflamación y de las respuestas inmunitarias de base celular y su capacidad para actuar en ciertos casos como agentes bacteriostáticos o bactericidas directos. Por otra parte, es importante tener en cuenta que la eficacia de las respuestas inmunitarias adaptativas humorales es el resultado de la suma de las eficacias de las diversas moléculas de anticuerpos sintetizadas en el hospedador.

Resumen:

Inmunoglobulinas = proteínas con función de anticuerpo (se unen al antígeno). En el ser humano hay 5 clases de Inmunoglobulinas:

• IgM: respuesta inmune primaria. Presente en la sangre y promueve la destrucción de bacterias. Rol antibacteriano.
• IgG: respuesta inmune secundaria: Presente en la sangre y en los tejidos. Protege de las bacterias, virus, parásitos, hongos.
• IgA: presente en las secreciones. Actividad antiviral, antibacteriana.
• IgD: en la sangre está en concentración muy baja. No se le conoce función antimicrobiana. Sin embargo, está presente en la superficie de los linfocitos B maduros.
• IgE: en la sangre en concentración muy baja. Actividad antiparasitaria.

Mecanismos Efectores de la Inmunidad Celular Específica

11.- ¿Cuáles son los mecanismos efectores de la inmunidad celular específica?

Las células reconocen los antígenos proteicos de los microorganismos intracelulares que se muestran sobre la superficie de las células infectadas en forma de péptidos unidos al complejo principal de histocompatibilidad. Las células T efectoras migran a los sitios de infección porque expresan altos niveles de moléculas de adhesión que se unen a los ligandos que se expresan en el endotelio expuesto a los microbios y por la presencia de citoquinas quimioatrayentes que se producen en el sitio de infección. Supongamos que una bacteria entra al organismo provista de sus proteínas de membrana, entonces las CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENOS (células dendríticas) fagocitan el antígeno representado en este caso por la bacteria y exponen en su superficie las proteínas de la célula que han fagocitado y esto lo realizan presentándolas junto con unas proteínas típicas del sistema inmunológico y propias de la célula presentadora de antígeno y que se llaman PROTEÍNAS DEL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD (CMH), entonces el linfocito T helper reconoce este complejo ya que también posee estas proteínas del CMH y se fusionan y entonces reconoce así el antígeno que se presentó junto al complejo, con este proceso el linfocito T se activa y procede él mismo a activar ahora al linfocito B para que sintetice anticuerpos para ese antígeno en particular y no otro, es importante decir que existen muchos tipos de linfocitos B pero se activará aquel que tenga también expresado sobre su superficie el mismo CMH para ese antígeno en particular, entonces el linfocito B ahora activo inicia sucesivas mitosis elevando exponencialmente el número de linfocitos B activados de esa especie que se convierten en células plasmáticas e inician la síntesis de millones de anticuerpos contra esta bacteria. Entonces cuando la bacteria es atacada por estos anticuerpos que son específicos contra ella se neutraliza o es reconocida por otras células para su degradación (macrófagos). Además estos macrófagos secretarán interleuquinas y TNF que estimulan el reclutamiento de neutrófilos, monocitos y linfocitos T citotóxicos.

Sistema del Complemento

a) Las funciones del sistema complemento son:

El sistema del complemento consiste de ~30 proteínas plasmáticas solubles y de membrana, constitutivamente expresadas y ampliamente distribuidas en los tejidos que se activan en forma secuencial (en cascadas).

Función:

• Reclutar células inflamatorias.
• Opsonizar partículas (colabora con la fagocitosis).
• Matar patógenos mediante lisis osmótica por formación de poros).

Funciones de Moléculas y Células del Sistema Inmune

Mencione las funciones de las siguientes moléculas y células:

Lactoferrina:

La lactoferrina es una proteína que une hierro, la describieron en la leche, es producida por las células mieloides y los epitelios glandulares, priva a los microorganismos de hierro, por otro lado previene la donación de electrones interfiriendo en la formación de agua oxigenada y la formación de radicales, está en todos los fluidos, vaginal, oído, etc. Cada dominio une ion Fe²⁺. Priva a los microorganismos de hierro y previene la donación de electrones para que pase a Fe³⁺ y por lo tanto interfiere con la reducción del agua oxigenada y la formación de radical OH•.

Lisozima:

Proteína catiónica presente en la saliva, producida por células mieloides y epitelio glandular. Enzima: N-acetilmurámidoi glicano hidrolasa, es decir rompe unión β 1,4 entre N-acetilglucosamina y ácido N-acetil murámico en la pared bacteriana. Es una proteína presente en diferentes fluidos corporales capaz de destruir las paredes de bacterias tanto grampositivas como gramnegativas.

Peroxidasa:

Peroxidasa (POD) salival que cataliza la reducción de H₂O₂ a agua con la oxidación concomitante de un donante adecuado de electrones. POD salival el principal donante es tiocianato (1-2mM) H₂O₂ + SCN ¯ ———– H₂O + OSCN ¯. Su función es reducir el agua oxigenada producida por las bacterias de otra forma sería altamente oxidante para las mucosas.

IgA secretora:

Se encuentra presente en todas las secreciones. Su función en la luz es antiviral neutralizando los virus para evitar su colonización en la mucosa. Además tiene acción antibacteriana al inhibir la adherencia de las bacterias a la superficie de las mucosas y neutralizar toxinas bacterianas.

Glóbulos rojos:

La función inmunológica de los eritrocitos es transportar inmunocomplejos (unidos por sus receptores CR1) desde la circulación sanguínea al hígado y al bazo para que sean destruidos por los macrófagos hísticos fijos.

Macrófagos:

La función principal de los macrófagos es la de fagocitar todos los cuerpos extraños que se introducen en el organismo como las bacterias y sustancias de desecho de los tejidos, además de la presentación de antígenos.

Plaquetas:

Son fragmentos de células sin núcleo. Hay entre 250.000 y 350.000 en cada mm³ de sangre y su función es la coagulación de la sangre.

Eosinófilos:

Leucocito tipo granulocito con gránulos que contienen peroxidasa y colagenasa que gatillan la liberación de histamina en los mastocitos, presentes en alergias y en parasitosis.

Neutrófilos:

Leucocito granulocito polimorfonuclear encargado de fagocitosis de bacterias y hongos e inicio del proceso inflamatorio.

Células Dendríticas:

Son células captadoras, procesadoras y presentadoras de antígenos, se sitúan en piel y mucosas, son muy importantes para la inmunidad adquirida, entra un patógeno, viaja la información y llega al ganglio y presenta la información a los linfocitos T, es la célula presentadora por excelencia.

Órganos Linfoides Primarios

Los órganos linfoides primarios (generativos) son:

Médula ósea y Timo (en ellos se generan, se diferencian y maduran los linfocitos B).

Órganos Linfoides Secundarios

Las funciones de los órganos linfoides secundarios (periféricos) son:

Órganos linfoides periféricos o secundarios:

Ganglios, bazo y tejido linfoide de mucosa.

Funciones:

Recepción y retención de antígenos, producción de anticuerpos, diseminan la respuesta inmune a todo el cuerpo y proporcionan el entorno para que los linfocitos y células presentadoras de antígenos interaccionen entre sí para que luego los linfocitos B maduren a linfocitos B de memoria. Además poseen la misión de filtrar antígenos de la sangre.

TCR y BCR

TCR:

Receptores específicos para reconocimiento de antígenos de los linfocitos T los cuales reconocen péptidos antigénicos unidos a una molécula del MHC sobre una célula presentadora de antígenos.

BCR:

El principal receptor de las células B (BCR) es una molécula de inmunoglobulina no secretable, capaces de reconocer antígeno, también llamado inmunoglobulina de superficie. Cada receptor tiene una especificidad por un único antígeno y cada célula B tiene un solo tipo de receptores haciendo que cada célula tenga especificidad por solo un antígeno. Reconoce proteínas nativas, completas.