Enfermedad de la Orina con Olor a Jarabe de Arce (EOJA)

Tipo IB: Definición en el gen de la subunidad beta de E1. Tipo II: Fallo en el gen de E2, transacilasa. Por último, fallo en el gen de la enzima E3 dihidrolipoil deshidrogenasa.

EOJA clásica: Deficiencia casi absoluta del complejo (funcionalidad del 0-2%), es la más grave. Síntomas: Olor dulzón en orina, sudor y cerumen debido a la acumulación en plasma y orina de aminoácidos ramificados y α-cetoácidos correspondientes. Disminución de alanina en plasma. Se manifiesta en lactantes, que son normales al nacer, pero luego acumulan cetoácidos. Comienza con letargia, vómitos y, si no se trata a tiempo, coma y daño neurológico (diagnóstico precoz). Hipoglucemia y acidosis metabólica. Orina con olor a jarabe de arce.

Daño neurológico y retraso mental. Tratamiento: Diálisis peritoneal inicial para eliminar la acumulación de aminoácidos y ácidos orgánicos. Dieta baja en aminoácidos de cadena ramificada, aunque no restricción total, ya que son esenciales.

EOJA intermitente: Actividad del 8-16% del complejo. Los niños son aparentemente normales. Aparece en situaciones de estrés metabólico (cirugía o dieta muy restrictiva) con síntomas similares a la EOJA clásica (vómitos, letargia, coma, olor a jarabe). Tratamiento igual que el anterior.

EOJA leve: Actividad intermedia entre 2-8% con síntomas permanentes, pero menos severa que la clásica. Retraso mental ligero a moderado. Aumento de Leu, Ile y Val en plasma y orina, y de α-cetoácidos de aminoácidos ramificados en orina. Tratamiento: Administración de tiamina, que aumenta la coenzima TPP. La Leu es el aminoácido más tóxico, por lo que es fundamental controlar sus niveles. En esta enfermedad, en brotes agudos, hay un gran aumento de Leu. El tratamiento es con hemodiálisis y dieta (+ lípidos y – proteínas), aunque se administran algunos aminoácidos con dieta sintética donde se controla la concentración de aminoácidos ramificados.

EOJA con respuesta a tiamina: Mejora notablemente con dosis altas de tiamina. La mutación afecta a la afinidad de la enzima por el cofactor, impidiendo su correcta captación. Son formas leves o intermedias. Control dietético muy importante.

Eliminar la proteína de la dieta, basándola en hidratos de carbono y lípidos. Administrar aminoácidos ramificados de forma controlada (80-120mm/Kg/día).

Acidemias Orgánicas Relacionadas con el Catabolismo de Leucina

Acidemia Isovalérica: Autosómica recesiva. Deficiencia de isovaleril-CoA deshidrogenasa, acumulándose isovaleril-CoA e ácido isovalérico. El isovalerato se excreta por orina y sudor, dando olor a queso o sudor de pies en aliento y líquidos corporales. Síntomas graves que afectan al sistema nervioso y acidosis metabólica importante. Letargia que puede llevar a la muerte. Tratamiento: Corregir la acidosis con goteo de bicarbonato sódico. Dieta baja en proteínas. Administración de glicina y carnitina para eliminar el ácido isovalérico. Glicina: Genera isovalerilglicina, que se excreta por orina. Carnitina: Genera isovalerilcarnitina, que se excreta por orina.

Aciduria 3-Metilglutacónica: Deficiencia en hidratasa. Se acumula ácido metilglutacónico, que se excreta por orina. Síntomas variables: retraso motor ligero en casos leves y deficiencias neurológicas graves en casos graves.

Acidemia 3-Hidroximetilglutárica: Deficiencia en la liasa de hidroximetilglutaril-CoA. Se excreta ácido 3-hidroximetilglutárico y otros metabolitos por orina. Síntomas: vómitos, hipoglucemia, acidosis metabólica, deshidratación, letargia, alteraciones del sistema nervioso y coma. Acidosis y deficiencia en la biosíntesis de cuerpos cetónicos, que causa hipoglucemia. Tratamiento: dieta baja en proteínas, hidratación, goteo de glucosa y bicarbonato.

Deficiencia de la beta-cetotiolasa: Deficiencia de la tiolasa de metilacetoacetil-CoA. Autosómica recesiva. Síntomas variables, desde asintomáticos hasta acidosis grave en el primer año de vida (acidosis, cetosis, hiperamonemia, coma, muerte). Excreción de metilacetoacetato y otros metabolitos por orina. Tratamiento: hidratación, goteo de bicarbonato, diálisis peritoneal. Dieta baja en proteínas.

Aminoácidos hasta Acetil-CoA

Lisina: Tres rutas de degradación que convergen en la formación de α-cetoadipato. Ruta principal (hígado): forma Δ1-semialdehído α-aminoadípico en dos etapas catalizadas por una enzima con dos actividades. Primero, actúa como reductasa para dar sacaropina (lisina-α-cetoglutarato), que se deshidrogena (actividad deshidrogenasa, libera NADPH) para formar el semialdehído-α-aminoadípico. El semialdehído-α-aminoadípico se transamina, formando α-cetoadipato, que sufre descarboxilación oxidativa para formar glutaril-CoA. A partir de este, se forma crotonil-CoA y, por β-oxidación, se obtienen dos moléculas de acetil-CoA. Esto hace que la lisina sea cetogénica.

Hiperlisinemia persistente: Deficiencia en el complejo enzimático reductasa-α-cetoglutarato deshidrogenasa de sacaropina. Trastorno autosómico recesivo con síntomas variables (retraso mental y físico graves con convulsiones o incluso normalidad total). Acumulación de lisina y sacaropina en sangre y orina. Tratamiento: restricción dietética (controversia sobre su necesidad).

Acidemia alfa-cetoadípica: Deficiencia en la deshidrogenasa que descarboxila el α-cetoadipato. Síntomas: niveles elevados de α-cetoadipato en plasma y orina en recién nacidos. Acúmulos de ácidos orgánicos que provocan convulsiones, acidosis metabólica leve y retraso mental intenso.

Triptofano: No existen patologías relacionadas. En la reacción de la quinureninasa (hidratación), se forma 3-hidroxiantranilato a partir de 3-hidroxiquinurenina y alanina. La alanina puede generar piruvato, dándole cierto carácter glucogénico. El 3-hidroxiantranilato se usa para la biosíntesis de NAD+ y NADP+. La ruta degradativa confluye con la de lisina en el α-cetoadipato. Se forma glutaril-CoA, crotonil-CoA y dos moléculas de acetil-CoA por β-oxidación.

Fenilalanina y tirosina: (glucogénico y cetogénico). La tirosina se forma a partir de fenilalanina por la fenilalanina hidroxilasa. Reacción dependiente de tetrahidrobiopterina. Sobre la tirosina actúa la tirosina transaminasa, produciendo hidroxifenilpiruvato. De este se obtiene homogentisato, y de este, 4-maleilacetoacetato. La maleilacetoacetato isomerasa lo convierte en 4-fumarilacetoacetato, que se hidroliza a acetoacetato (cetogénico) y fumarato (glucogénico).

Fenilcetonuria clásica: Déficit de fenilalanina hidroxilasa. Autosómica recesiva. Síntomas: Acumulación de Phe y activación de rutas secundarias, acumulando sustancias tóxicas (fenilpirúvico, fenilacético, fenilláctico y feniletilamina). Al no haber suficiente tirosina, se alteran los niveles de melanina y neurotransmisores (falta de coloración y alteraciones cerebrales). Daños neurológicos irreversibles si no se detecta a tiempo. Falta de coloración en piel, pelo y órganos internos. Diagnóstico: determinación de Phe en sangre (prueba del talón) o prueba microbiológica de Guthrie. Tratamiento: dieta sintética baja en Phe.

Fenilcetonuria por deficiencia de cofactor biopterina: Más grave, pero menos prevalente. Deficiencia en la síntesis o reducción del cofactor tetrahidrobiopterina, que participa en la formación de neurotransmisores a partir de triptófano.