Coagulación Sanguínea

Fibrinógeno

Proteína plasmática encargada de la coagulación sanguínea. No se engloba ni en las proteínas globulares ni en las fibrosas, ya que es soluble en agua y presenta características de ambos tipos.

Estructura

Formado por un dímero. En cada uno distinguimos 3 subunidades (α, β y ɣ). Se disponen enfrentando sus grupos amino terminales de manera que sus grupos carboxilo quedan expuestos al exterior. En el dímero encontramos dos cadenas A-α, dos cadenas B-β y dos cadenas ɣ, enfrentadas entre sí. Entre cada una de las cadenas hay varios puentes disulfuro, en concreto 27, que pueden ser:

• Puentes entre cadenas iguales.
• Puentes entre los diferentes tipos de cadena.

La estructura tridimensional del fibrinógeno está formada por uniones mediante puentes disulfuro en la zona aminoterminal formando una estructura globular con un elevado número de aminoácidos. Adopta una conformación en triple hélice y una parte final en donde las cadenas β y γ forman estructuras globulares, a diferencia de la cadena α, que son más grandes y no pueden formar estructura globular; además, al tener residuos muy polares, está prácticamente en forma lineal. Sobre el nódulo central encontramos anillos disulfuro y denominados fibrinopéptidos, 4 en concreto llamados A y B. Podemos observar dos fibrinopéptidos A (18 Aa) y dos B (20 Aa).

En la zona de la triple hélice aparecen zonas desorganizadas, que es por donde va a poder actuar posteriormente la plasmina. Entre los nódulos finales y la triple hélice están de nuevo los llamados anillos disulfuro formados por numerosos enlaces disulfuro.

Función

El fibrinógeno participa en la cascada de coagulación para lo que es necesario que se transforme en fibrina. Esta transformación es catalizada por la trombina, que rompe los 4 fibrinopéptidos, cambiando las cargas en el lóbulo central y su polarización. Los extremos siguen teniendo una carga de -4, pero el lóbulo pasa a ser +5 (antes era -8). Este cambio de cargas permite que la fibrina polimerice, es decir, que se establezcan interacciones cabeza-cola entre diferentes monómeros de fibrina.

Así se forma el polímero de fibrina o coágulo blando. Inicialmente estas interacciones son por aproximación, débiles, formando una malla denominada trombo blando y es necesario estabilizarlo. Para estabilizar el coágulo blando se van a formar entrecruzamientos por enlaces covalentes (peptídicos) entre glutamina y lisina, a través de las cadenas laterales, y se libera H2O. Esta estabilización está catalizada por el factor XIII de la coagulación asociado a Ca²⁺, y es el punto final de la cascada de la coagulación que da lugar a la formación del coágulo sanguíneo, cuando se unen las plaquetas a la malla. A diferencia del fibrinógeno, la fibrina en cualquier forma es fibrosa pero insoluble en agua, de ahí que cuando se produce la coagulación sea insoluble en plasma y al producir este coágulo la fibrina precipite y desaparezca del plasma, de ahí la diferencia entre suero y plasma.

Cascada de Coagulación

La hemostasia es el conjunto de mecanismos que evitan las pérdidas sanguíneas por lesiones en la pared vascular. Se distinguen dos tipos:

• Hemostasia primaria: se inicia al producirse la ruptura de un vaso, consistente en la agregación plaquetaria.
• Hemostasia secundaria: intervienen los factores de coagulación.

Durante la hemostasia se liberan a la sangre:

• Factores vasculares: las células endoteliales secretan el factor Von Willebrand.
• Factores plaquetarios: las plaquetas se unen a la zona de la lesión, pero además estas plaquetas van a liberar una serie de compuestos que en principio intentan paliar la pérdida de sangre. Estas sustancias son vasoconstrictoras, lo que va a producir el bloqueo inicial de la pérdida de sangre. Entre estas sustancias encontramos la serotonina, epinefrina, tromboxano A2. Secretan también los factores tisulares que ayudan a la reparación del tejido. Sufren además cambios metabólicos que provocan un cambio en su estructura. Así, desarrollan pseudópodos permitiendo que se exterioricen receptores de membrana para que se puedan unir proteínas que van a favorecer la agregación plaquetaria. Una vez comenzada la agregación plaquetaria intervendrían los factores plasmáticos.
• Factores plasmáticos: se liberan los factores implicados para que se forme el coágulo sanguíneo y de esta manera se repare la lesión.
• Factores fibrinolíticos: para romper el coágulo. Este coágulo debe ser eliminado cuando ya no sea necesario porque esté reparada la lesión.

La regulación de la hemostasia se lleva a cabo mediante la cascada de coagulación, en la cual distinguimos:

Vía Intrínseca

Esta vía se activa por una rotura del endotelio de los vasos sanguíneos, producida por un agente extraño. De esta forma, se exteriorizan las regiones aniónicas, con cargas negativas, del endotelio vascular. A estas cargas negativas se une la precalicreína y el quininógeno, formando un complejo. Este complejo después se separa, quedando libre la calicreína, que activa al factor XII. Este a su vez activa al factor XI + quininógeno, que activarán al factor IX.

El factor IX es capaz de formar un complejo con el factor VIIIa (unido al factor Von Willebrand). Finalmente tendremos al factor IXa-VIIIa, que activan al factor X, comenzando la vía común.

Vía Extrínseca

Esta vía se activa por un traumatismo externo, cuya consecuencia es que el Factor Tisular expone su dominio N-terminal. El factor tisular activa al factor VII, que a su vez activa al factor X, iniciando la vía común.

Vía Común

El factor Xa (trombina), activa al factor V y forma con él el complejo Xa-Va. Este complejo va a activar a la protrombina, dando lugar a trombina. La trombina actúa sobre el fibrinógeno, catalizando la formación de fibrina, formándose el coágulo blando. Además, el Factor XIII activado por la trombina actúa sobre la fibrina, facilitando el entrecruzamiento de fibrina, lo que permitirá la formación del coágulo. Existe un efecto de retroalimentación positiva de la trombina, que activa mayores cantidades de factor VIII. En la cascada de coagulación muchos de los factores tienen residuos de γ-carboxiglutamato, y muchos de estos factores presentan actividad serín proteasas, de modo que presentan mecanismos por rotura de enlaces covalentes (peptídicos).

Trombina

Se encarga de:

• Ruptura de los fibrinopéptidos A y B, para la transformación del fibrinógeno en fibrina.
• Activador de las plaquetas, a través de los receptores PAR-1, PAR-2 y de la glucoproteína Ibα.
• Efectos procoagulantes al participar en la activación de los factores: V, VIII, XI y XIII (dependientes de Ca²⁺).
• Activa a un inhibidor de la fibrinolisis denominado IFAT, y a la proteína C.

Activación Factor V

Se activa por el corte en distintas Arg, es decir, entre dos argininas, dando lugar a un residuo B que desaparece de la estructura del factor V. En su lugar, los extremos se unen por un puente de Calcio, entre los dominios N y C-terminal. Se activa por una proteasa.

Activación del Factor VIII

El factor VIII circula unido a una proteína denominada factor von Willebrand. Se activa gracias a una proteasa que corta en distintas argininas, quedando unidos los extremos por un puente de Calcio, entre los dominios N y C-terminal. En este caso, la zona o péptido B que se libera contiene al factor von W., de forma que el factor VIII se activa cuando se libera del factor von W.

Activación Factor XI

La activación del factor XI no es mediada por una proteasa, sino que la trombina aumenta considerablemente la fijación de este factor a la superficie de la plaqueta, y produce su activación. Su activación es independiente del Factor tisular. El factor XI forma un complejo de alto peso molecular con el quininógeno (HMWK), y es capaz de unirse a las regiones aniónicas expuestas del endotelio vascular.

Activación Factor XIII

El factor XIII se activa por una proteasa. Este factor se denomina protransglutaminasa. Es una glicoproteína presente mayoritariamente en plasma y minoritariamente en plaquetas. La forma plasmática es un dímero, α2β2, y la forma plaquetaria es un monómero 2α. La trombina actúa sobre el factor XIII formando un nuevo dímero que tiene cadenas α2’, y también va a escindir la cadena liberando β2, de modo que el resultado es α2′ (factor XIIIa).

Factores con γ-carboxiglutamato

Son los factores II, VII, IX y X. Estos factores tienen entre 8 y 12 residuos de glutámico, que son carboxilados a γ-carboxiglutamato. Para llevar a cabo la reacción es necesaria la vitamina K. Esta reacción es catalizada por la enzima carboxilasa y es dependiente de O₂.

Vitamina K

La ingerimos de forma oxidada, sin embargo, es necesario que esté reducida para que pueda actuar como cofactor. Para reducirla se utiliza NADH-NAD⁺ y la enzima K-reductasa. Tras actuar como cofactor para la formación de γ-carboxiglutamato…