El Colágeno

Estructura del Colágeno

Estructura Primaria

La estructura primaria del colágeno se caracteriza por una secuencia repetitiva de aminoácidos, donde la glicina se encuentra cada tres residuos (Gly-X-Y). Las posiciones X e Y suelen ser ocupadas por prolina e hidroxiprolina, respectivamente.

En la formación de la hidroxiprolina y la hidroxilisina, las enzimas prolilhidroxilasa o lisinhidroxilasa incorporan un grupo hidroxilo (OH) al residuo. Esta reacción lleva otra reacción acoplada, donde el α-cetoglutarato se transforma en succinato. Esta reacción necesita oxígeno y desprende CO₂.

En esta reacción es fundamental la presencia de Vitamina C, que es capaz de mantener un átomo de hierro del centro activo de la prolil-hidroxilasa y la lisil-hidroxilasa en estado Fe²⁺. La vitamina C tiene la capacidad de captar y ceder electrones para pasar a su forma oxidada, lo que va a permitir la hidroxilación de prolina y lisina. Sin vitamina C, no se forman correctamente la hidroxilisina ni la hidroxiprolina.

En caso de carencia de vitamina C, tendríamos una patología llamada escorbuto, que afecta al tejido conectivo y da lugar a:

• Hemorragias gingivales
• Caída de dientes
• Piel pálida
• Fragilidad ósea
• Úlceras
• Debilidad general

Hoy en día esta patología se da más bien por mala absorción de vitamina C, y no por malnutrición. Encontramos la vitamina C en verduras y frutas, especialmente cítricos. La cantidad recomendada son 60mg/día.

Estructura Secundaria

Se trata de una hélice levógira, posee 3 residuos por vuelta. Es una α-hélice levógira, en la que todos los enlaces peptídicos se producen en posición trans. La hélice es levógira debido a la abundancia de prolinas, que dan lugar a estructuras más estables cuando el giro es levógiro. Además, la hidroxiprolina tampoco permite la disposición dextrógira.

La estructura secundaria del colágeno está muy condicionada por su estructura primaria, debido a su alto contenido en prolina, que debe estar hacia el exterior de la hélice para que la estructura sea estable. Sin embargo, la glicina debe colocarse hacia el interior para que no haya impedimentos estéricos, dejando los residuos con radicales grandes hacia el exterior. Por ello los enlaces peptídicos están en posición trans. Esta estructura recibe el nombre de hélice de poliprolina tipo II.

Estructura Terciaria y Cuaternaria

La triple hélice (tropocolágeno) va a entrecruzarse con otras unidades formando fibras de colágeno, que se situarán formando capas que van dejando un cierto espacio entre sí, no se colocan en paralelo. La segunda fila se desplaza 680A de la anterior y así sucesivamente hasta la sexta fila, que volvería a estar situada como la primera. Esto es para que se pueda formar un tipo de enlaces, que permiten unir las fibras, son los entrecruzamientos covalentes o enlaces tipo desmosina. Estos entrecruzamientos permiten el superenrollamiento de las fibras en una hélice dextrógira.

Para estabilizar las fibras se producen entrecruzamientos covalentes de 4 tipos:

1. Puentes de hidrógeno entre las cadenas laterales (NH₂ lateral) de las lisinas y los grupos α-carbonilo del residuo en posición X (mayoritariamente prolina). Estos enlaces se pueden dar entre distintas hebras de un mismo tropocolágeno o entre varios tropocolágenos distintos.
2. Puentes de hidrógeno entre distintos residuos de hidroxiprolina de la misma cadena de tropocolágeno.
3. Puentes de hidrógeno entre residuos de lisina que puede estar transformada en al-lisina (con un grupo aldehído en lugar de amino). Puede darse en el mismo o en distinto tropocolágeno.
4. Enlace tipo desmosina.

Cuanto más entrecruzamientos presente el colágeno, menos flexible será.

Tipos de Colágeno

• Tipo I: contiene pocos glúcidos (unidos a los grupos OH de prolina y lisina), así como pocas cantidades de hidroxilisina. Sus cadenas son de tipo α1 y α2. Se localiza en huesos, piel, tendones, tejido cicatricial, válvulas cardiacas y pared intestinal y uterina.
• Tipo II: contiene un 10% de glúcidos y un elevado número de hidroxilisinas. Sus cadenas son de tipo α1 y se encuentra en cartílago y humor vítreo.
• Tipo III: contiene pocos glúcidos pero una alta cantidad de hidroxiprolina y más aún de glicina. Contiene más cisteínas que el resto de colágenos y sus cadenas son de tipo α1 de tipo 3. Se encuentra en vasos sanguíneos, piel de recién nacido, cicatrices y pared intestinal y uterina.
• Tipo IV: es el único de estos que NO forma fibras, sino que forma redes y por tanto lo encontraremos en la lámina basal y en el cristalino. Contiene un 15% de glúcidos y altas cantidades de hidroxiprolina y lisina, así como bastante cisteína (algo poco habitual), pero sin embargo prácticamente carece de alanina y arginina. Sus cadenas son de tipo α1 y α2.

Empaquetamiento del Colágeno

El colágeno se sintetiza en el interior de los fibroblastos en forma de pro-colágeno, que solo tiene hélice levógira, sin enrollamiento dextrógiro. Dentro del fibroblasto se forma la triple hélice dextrógira, que da lugar al colágeno, y se llevan a cabo las modificaciones post-traduccionales, como la unión de hidratos de carbono, y finalmente sale al exterior celular a través de una vesícula de secreción. Las moléculas de colágeno se alinean de forma escalonada para formar fibrillas de colágeno. Las moléculas se unen en la fibrilla por enlaces covalentes que implican residuos de lisina, hidroxilisina o histidina. El conjunto de fibrillas de colágeno formará la fibra de colágeno.

El procolágeno se forma en el ribosoma de los fibroblastos. En las cadenas α hay en sus 2 extremos un péptido señal que se mantiene unido a la proteína mientras permanezca dentro del fibroblasto, después se unen los hidratos de carbono y se puede formar la triple hélice. El extremo terminal permite la formación de la triple hélice de colágeno e impide su integración con otras fibras, impide que polimerice dentro del fibroblasto, que se formen fibras. La triple hélice se envía al espacio extracelular, donde una proteasa escinde los péptidos señales y las hélices se unirán formando fibras o mallas.

Patologías

Síndrome de la Osteogénesis Imperfecta (OI)

Se trata de una enfermedad autosómica dominante que se caracteriza por deformidades óseas y fracturas constantes debido a mutaciones en los genes que codifican el colágeno. Distinguimos cuatro tipos:

• Tipo I: ligera y tardía, se producen únicamente fracturas.
• Tipo II: letal debido a fracturas intrauterinas que impiden la progresión del embarazo. Se debe a mutaciones en los genes para el colágeno tipo I.
• Tipo III: NO letal, pero sí se dan deformidades por una mutación en la que la glicina está cambiada por cisteína.
• Tipo IV: “benigna”; se produce por fallo en el gen de la cadena α2 del colágeno I.

Síndrome de Ehlers-Danlos

Muy heterogénea en cuanto a sus manifestaciones y gravedad. Cursa con hipermovilidad de articulaciones, producida por hiperlaxitud en los ligamentos. Se produce por alteraciones en el proceso de maduración del colágeno, es decir, por un déficit en lisina hidroxilasa, en oxidasas, en endopeptidasas o en fibronectina.

Síndrome de Marfan

Quienes lo sufren tienen miembros desproporcionadamente largos, también manos grandes con dedos largos y aracnodactilia. Suelen ser individuos altos y delgados. El problema es que este síndrome es más grave que el anterior, ya que se ve afectado el sistema cardiovascular en forma de dilataciones de la aorta y las válvulas cardíacas. También suele cursar con trastornos oculares como la miopía, la luxación del cristalino o el desprendimiento de retina.

Elastina

Proteína fibrosa del tejido conjuntivo que confiere elasticidad a los tejidos. Es capaz de extenderse y recuperar su forma original rápidamente. Mantiene la fuerza tensil y elástica. Se localiza en los tejidos elásticos como ligamentos y la aorta como componente mayoritario, también en tendones, pulmones y piel como componente minoritario.

Estructura

Se trata de una única cadena polipeptídica de un peso molecular de 72.000 con alto contenido en glicina (33%), al igual que el colágeno. También posee mucha prolina, pero poca hidroxiprolina (a diferencia del colágeno) y nada de hidroxilisina. Presenta muchos aminoácidos apolares, como alanina. Distinguimos dos regiones: una hidrofóbica que aporta estabilidad (prolina y glicina) y otra hidrófila (alanina y lisina) que forman una estructura de tipo hélice α.

Se denomina gomosa porque su estructura secundaria está poco definida, y es esto lo que le otorga la elasticidad, que le permite formar parte de los tejidos elásticos. Presenta giros y espirales beta, que dependiendo de la situación pueden girar bruscamente cambiando su posición, lo que permite que la elastina se expanda o se contraiga. La formación de estos giros beta se debe a una secuencia concreta de la elastina Val-Pro-Gly-Val.

Aunque no se forme una estructura secundaria, se forma una estructura ordenada gracias a entrecruzamientos covalentes, aunque en menor medida que el colágeno. Al igual que en el colágeno, el número de enlaces también aumenta con la edad. Las distintas fibras se unen por enlaces de tipo desmosina, que se deben también a secuencias concretas: Lys-Ala-Ala-Lys o bien Lys-Ala-Ala-Ala-Lys. Para formar este enlace cruzado y covalente necesitamos 4 Lys, 3 de ellas en forma de al-lisina. La interacción de esas cuatro lisinas forma un compuesto heterocíclico.