MEN I

MEN I: la asociación más frecuente es hiperparatiroidismo (hiperparaT), tumores pancreáticos y tumores hipofisarios. Es muy poco frecuente y presenta herencia autosómica dominante con penetrancia alta. El curso es asincrónico. Puede empezar en una de las glándulas y no referir sintomatología propia de otras hasta pasado un tiempo, hecho que determina que el diagnóstico sea tardío y, por tanto, de peor pronóstico.

Afectación glandular en MEN I

• Glándula paratiroides (PARA): 90% de los pacientes. Hiperparatiroidismo primario por hiperplasia de las células principales. Se afectan las 4 glándulas.
• Páncreas endocrino (PAN): 40-75% de los casos. Son tumores multicéntricos, no únicos. La lesión típica anatomopatológica es el microadenoma, que puede evolucionar a carcinomas en el 50% de los casos, sobre todo si no se detecta a tiempo. Los tumores son productores de diversas sustancias: gastrina (relación estrecha con el Síndrome de Zollinger-Ellison), insulina, glucagón, somatostatina (cualquiera de las que produce el páncreas) y VIP.
• Adenohipófisis (HIPO): Afectación en el 16-42% de los casos. Son tumores frecuentemente multicéntricos. La lesión anatomopatológica típica es el adenoma. Es muy raro ver carcinomas. Un 12% aproximadamente son difíciles de diagnosticar porque no producen hormonas. El resto sí son productores (de cualquier hormona adenohipofisaria: prolactina, GH, ACTH, TSH). Los que no producen hormonas se diagnostican por sintomatología compresiva (silla turca, alteraciones visuales, cefaleas, etc.).

Otros tumores asociados a MEN I

Existen otros tumores menos característicos que también se asocian a MEN-I. No definen MEN I, pero se pueden asociar y debemos tenerlos en cuenta:

• Adenoma o hiperplasia de corteza suprarrenal (30%)
• Tumores carcinoides (timo)
• Adenoma tiroideo, bocio coloide y Ca diferenciado de tiroides (papilar, folicular o mixto)
• Lipomas

Se diagnostica en la 4ª década de la vida y normalmente es por un hiperparatiroidismo. A menudo se llega tarde al diagnóstico y el paciente ya tiene metástasis.

Clínica de MEN I

Depende del órgano afectado y de la hormona que cada glándula secrete principalmente. Los signos clínicos más frecuentes son:

• Ulcus péptico, producido por los gastrinomas. Sospechar en paciente que no cura con tratamiento habitual.
• Hipoglucemia, en insulinomas.
• Nefrolitiasis, por el hiperparatiroidismo.
• Acromegalia, cefalea, alteración del campo visual (por compresión del quiasma óptico), amenorreas, Síndrome de Cushing, etc. en tumores de hipófisis.

Seguimiento en MEN I

Es un aspecto muy a tener en cuenta en pacientes afectados por MEN, así como en sus familiares cercanos, dado que lo ideal es comprobar, una vez diagnosticado a uno, a toda la familia para averiguar si están afectados igualmente por la misma mutación.

• En el hiperparatiroidismo: determinación de calcio y PTH anual.
• En los tumores pancreáticos: gastrina (ojo con otras causas), insulina, glucemia, cromogranina A (se hablará de ella en la siguiente clase) y una prueba de imagen cada 3 años.
• En los tumores hipofisarios: prolactina, cortisol (mejor que ACTH), IGF1 (correlacionada con el estado nutricional) y prueba de imagen cada 3 años.
• En el carcinoide: pruebas de imagen y bioquímicas cada 3 años.

MEN II

MEN II: Se trata de una neoplasia endocrina múltiple producida por una mutación del protooncogen RET, localizado en 10q11.2. Existen diversas mutaciones de este gen, lo cual es interesante y veremos luego por qué, dependiendo de la mutación, se adelanta o retrasa la tiroidectomía profiláctica en estos pacientes.

MEN IIA

Casi en el 100% de los casos encontramos el carcinoma medular de tiroides. Este comienza con una hiperplasia de células C en la glándula tiroides y acaba degenerando en un tumor que da metástasis cervicales y produce calcitonina (su medida va a ser una prueba para evaluar la evolución del CMT). El tratamiento de esta tumoración consiste en la tiroidectomía con búsqueda de afectación de los grupos linfáticos cervicales laterales y centrales, dando quimioterapia en caso de encontrarse afectos.

El feocromocitoma, por su parte, se distingue de su variante aislada porque asociado al MEN suele ser bilateral y de carácter maligno, además de que produce más adrenalina que noradrenalina. La sintomatología es la misma que en las variantes aisladas.

El hiperparatiroidismo en el MEN IIA está presente, pero en menor frecuencia que en el MEN I (20-30%). Estos pacientes pueden asociar amiloidosis cutánea tipo liquen plano, con placas amarillentas pruriginosas localizadas en la región interescapular y las extremidades.

MEN IIB

No aparece hiperparatiroidismo, pero sí ganglioneuromas mucosos, intestinales y hábito marfanoide.

Protooncogen RET

Este gen codifica para una proteína transmembrana con una parte extracelular y otra intracelular que actúa como una proteínkinasa. Sufre diferentes mutaciones en su parte intracelular y extracelular, y dependiendo de en qué zona se produzca la mutación, se asociará a un tipo de MEN II u otro. Por lo tanto, el lugar de la mutación determina la expresión fenotípica. Según la mutación que encontremos, se puede programar la tiroidectomía profiláctica en los primeros meses de vida, antes de los 6 años, antes de los 10 años…

Esto se hace en un grupo familiar que tiene una mutación en RET y asocian carcinoma medular de tiroides. Se trata de una situación muy compleja, pues consiste en dejar a un niño muy pequeño y aparentemente sano sin tiroides debido a la elevada penetrancia de la enfermedad, que le hará desarrollar el CMT y que, si se diagnostica tarde, puede haber metastatizado.

Seguimiento en MEN II

Tras hacer el screening de MEN II, si no hay indicación de tiroidectomía, se puede realizar un seguimiento del paciente afectado midiendo:

1. Carcinoma medular de tiroides: Calcitonina sérica basal: test de estimulación con calcio. Medir el CEA (antígeno carcinoembrionario).
2. Feocromocitoma: Metanefrinas en plasma. Metanefrinas y catecolaminas en orina 24 horas desde el quinto año de vida.
3. HiperparaT: calcio y PTH.

Von Hippel Lindau y Complejo de Carney

: El Von Hippel Lindau (VHL) se debe a una mutación somática que puede producir feocromocitomas,

tumores del SNC, tumores de los islotes pancreáticos, de las célulasrenales… Se pudiera confundir con un MEN pero es un síndrome diferente. Hemos de recordar que en el MEN I se asociaban feocromocitomas en un 0,5% de las ocasiones, por lo que un feocromocitoma + tumor pancreático es muy raro en MEN I, y nos debe hacer sospechar un VHL. Por otra parte el complejo de Carney es un síndrome autosómico dominante que asocia mixomascutáneos, schwannomas y alteraciones en las glándulasendocrinas como hiperplasia suprarrenal macronodular.