Metabolismo del Glucógeno
Glucogenólisis
Gracias a su actividad transferasa, la enzima transfiere tres residuos de glucosa de una ramificación a otra próxima. Esta transferencia permite que la glucógeno fosforilasa continúe hidrolizando residuos de glucosa de la ramificación original hasta que queden cuatro residuos. De este modo, queda una única ramificación unida por un enlace α-1,6, sobre la cual actuará la actividad glucosidasa, hidrolizando dicho enlace.
Regulación de la Glucogenólisis
La regulación se produce a nivel de la glucógeno fosforilasa. Esta enzima tiene dos formas interconvertibles:
- Fosforilasa A (activa, fosforilada)
- Fosforilasa B (inactiva, defosforilada)
Ambas formas existen en equilibrio entre un estado relajado (R) activo y uno tenso (T) menos activo. En total, se distinguen cuatro estados:
- A relajada (totalmente activa)
- A tensa (parcialmente activa)
- B relajada (baja actividad)
- B tensa (totalmente inactiva)
Regulación Hormonal
La fosforilasa quinasa fosforila la fosforilasa B para formar la fosforilasa A activa. Una fosfatasa realiza el proceso inverso. La actividad de la fosforilasa quinasa depende de su unión a calcio y fosfato:
- Sin unión: Inactiva.
- Fosfato en subunidad β: Parcialmente activa.
- Fosfato en subunidad α: Inactiva.
- Fosfato en subunidades α y β: Más activa.
- Calcio en subunidad δ: Parcialmente activa.
- Calcio en δ y fosfato en β: Totalmente activa.
- Calcio en δ, fosfato en β y α: Actividad máxima.
En el músculo: La señal principal es la adrenalina. Su unión al receptor adrenérgico activa proteínas G, que a su vez activan la adenilato ciclasa. Esta convierte ATP en cAMP, activando la PKA, la cual fosforila las subunidades α y β de la fosforilasa quinasa. La fosforilasa quinasa activa fosforila la fosforilasa B, convirtiéndola en la forma A activa, que degrada el glucógeno. La contracción muscular libera calcio del retículo sarcoplásmico, que se une a la subunidad δ de la fosforilasa quinasa, activándola completamente.
En el hígado: La regulación depende de la adrenalina y el glucagón. Al no haber contracción muscular, el calcio proviene del retículo endoplasmático mediante la acción del inositol-3-fosfato, liberado tras la unión de la adrenalina a sus receptores β-adrenérgicos. El calcio se une a la subunidad δ de la fosforilasa quinasa, aumentando su actividad. El glucagón, al unirse a su receptor, activa la adenilato ciclasa, aumentando el cAMP y activando la PKA. La PKA fosforila las subunidades α y β de la fosforilasa quinasa, activándola completamente. La insulina activa una fosfatasa que elimina los grupos fosfato de la fosforilasa quinasa y de la glucógeno fosforilasa A, inactivando ambas.
Regulación Alostérica
Los reguladores alostéricos son metabolitos como el ATP y la glucosa. En el hígado, predomina la glucógeno fosforilasa A. La glucosa regula la degradación del glucógeno. Altas concentraciones de glucosa en el hepatocito inducen la forma tensa de la glucógeno fosforilasa, reduciendo su actividad. Si la glucemia persiste alta, la fosforilasa A tensa se defosforila por acción de la insulina. En el músculo, predomina la fosforilasa B. El ATP regula la carga energética. Bajos niveles de energía (alto AMP y Pi) inducen la forma relajada de la glucógeno fosforilasa, aumentando su actividad. Altos niveles de ATP inducen la conformación tensa.
Enfermedades Congénitas
- Von Gierke (hígado, riñón, intestino, Glucosa-6-fosfato)
- Pompe (lisosomas generalizados, α-1,4-glucosidasa)
- Cori (todos los órganos, enzima desramificante)
- Andersen (enzima ramificante, todos los órganos)
- McArdle (músculo, glucógeno fosforilasa)
- Hers (hígado, leucocitos, glucógeno fosforilasa)
- Tarui (músculo, fosfofructoquinasa)
Integración Metabólica
Cerebro
Neurona
No utiliza ácidos grasos ni lactato del torrente sanguíneo (los ácidos grasos no atraviesan la barrera hematoencefálica). Utiliza glucosa prioritariamente, y cuerpos cetónicos en inanición.
Astrocito
Almacena glucógeno y trabaja mayoritariamente en condiciones anaerobias, produciendo lactato. La fosfoglicerol quinasa (PGK) acoplada a la producción de lactato genera ATP para la bomba Na+/K+ ATPasa. El ATP permite la síntesis de glutamina a partir de glutamato, que entra al astrocito por cotransporte con 3Na+. La bomba Na+/K+ ATPasa restaura el potencial de membrana. El glutamato se convierte en glutamina en el astrocito, proceso que requiere ATP. La glutamina se libera al espacio extracelular para ser captada por la neurona, que la convierte de nuevo en glutamato. El lactato del astrocito pasa a la neurona, donde la lactato deshidrogenasa 1 (LDH1) lo convierte en piruvato para el ciclo de Krebs.
Músculo Esquelético
Consume proteínas (aminoácidos) en situaciones como la caquexia, para proveer energía a otros tejidos. Utiliza ácidos grasos del torrente sanguíneo y cuerpos cetónicos en ayuno. Almacena una pequeña cantidad de ATP. Consume energía en el siguiente orden: ATP libre, creatina fosfato, glucosa/lactato, y ácidos grasos. Capta glucosa mediante GLUT-4, pero no la exporta. En reposo: glucólisis poco activa, almacenamiento de glucógeno, inhibición de PFK-1, piruvato quinasa y hexoquinasa. La energía proviene de ácidos grasos. En ejercicio: glucólisis activa, activación de PFK-1 y piruvato quinasa. La energía proviene de fosfocreatina, glucógeno muscular, lactato y alanina.
Ayuno
A las 2-4 horas postprandiales, la insulina desciende y el glucagón aumenta. En el hígado, el glucógeno se degrada a glucosa, que se libera al torrente sanguíneo para alimentar tejidos como eritrocitos, cerebro y músculo. El eritrocito realiza metabolismo anaerobio, mientras que el músculo en reposo utiliza vías aerobia y anaerobia (lactato), que se recicla en el hígado a glucosa. En el tejido adiposo, se liberan ácidos grasos al torrente sanguíneo para tejidos que realizan β-oxidación. El glicerol se dirige al hígado para la gluconeogénesis.