Síntesis de Triacilglicéridos

La proteína estimuladora de la acilación (ASP) incrementa la actividad de la enzima triacilglicerol sintetasa, es decir, la parte transferasa de la enzima. Esta enzima, ASP, se encuentra en el torrente circulatorio y su concentración aumenta después de una ingesta masiva de hidratos de carbono o de lípidos. Se ha observado que la población obesa y las personas con predisposición a engordar tienen niveles elevados de ASP. Los triacilglicéridos (TAG) obtenidos tendrán distintos destinos en función del órgano en el que se sinteticen:

• Hígado: utiliza triacilglicéridos endógenos para formar VLDL y transportarlo al músculo, donde se obtendrá energía.
• Adipocito: los triacilglicéridos endógenos se almacenan como gota lipídica, que se utiliza como fuente de energía.
• Gl. mamaria: los triacilglicéridos se producen cuando están activas, para alimentar al recién nacido.
• Riñón: se forman triacilglicéridos, pero no se almacenan. Se usan para proteger cavidades internas.
• Intestino: para la formación del quilomicrón.

Biosíntesis del Colesterol

El colesterol es un compuesto alicíclico, formado por 27 carbonos, que forman 4 ciclos y una cadena lateral. Es un derivado del esterano, también llamado perhidrociclopentanofenantreno. Es importante destacar que, en la síntesis endógena, los 27 átomos de carbono provienen del acetil-CoA. Se lleva a cabo en tres etapas:

1. Síntesis de Isopentilpirofosfato

El isopentilpirofosfato es la unidad de isopreno activada y un precursor clave para la síntesis de colesterol. Primero, se condensan dos moléculas de acetil-CoA (2C) para formar una molécula de 6 átomos de carbono, el mevalonato, a partir del cual se sintetizará isopentilpirofosfato (5C). Para formar el mevalonato, se pasa por un intermediario que es el HMG-CoA, mediante una reducción que requiere NADPH y es catalizada por la HMG-CoA reductasa. Una vez obtenido el mevalonato, se obtiene el isopentilpirofosfato (isopreno activado) mediante una serie de reacciones que consisten en 3 fosforilaciones (catalizadas por 3 quinasas), una descarboxilación (descarboxilasa) y una desfosforilación (fosfatasa).

2. Condensación de 6 Moléculas de Isopentilpirofosfato para Formar Escualeno

Se forman 2 moléculas de isopentilpirofosfato para originar genarilpirofosfato (10C). A estos 10C se une una nueva molécula de isopentilpirofosfato y obtenemos farnesilpirofosfato (15C). Después, hay una condensación de dos moléculas de farnesilpirofosfato para obtener escualeno (30C) gracias a la escualeno sintasa, que requiere de NADPH.

3. Ciclación del Escualeno y Formación de Colesterol

El escualeno sufre una oxidación importante que permite obtener un grupo hidroxilo en la posición 3 (característico de los esteroles). Esta reacción es dependiente de NADPH y está catalizada por la lanosterol sintasa. Se obtiene lanosterol (30C ciclados formando la estructura del ciclopentanoperhidrofenantreno). A continuación, se producen 20 reacciones que originan el colesterol con 27 carbonos, con un OH en posición 3′ y una cadena radical formada por 8 átomos de carbono.

Regulación de la Biosíntesis del Colesterol

La regulación de la síntesis de colesterol se realiza a nivel de la HMG-CoA reductasa. Existen 3 formas de regular esta enzima:

Regulación Alostérica

Existe una regulación por sustratos, de forma que los niveles elevados de mevalonato, colesterol y muchos ácidos grasos insaturados inhiben la biosíntesis de colesterol.

Regulación a Largo Plazo

Se regula el nivel de síntesis de esta enzima:

• Regulación de la transcripción o síntesis del mRNA de la HMG-CoA reductasa por factores de transcripción. El mevalonato o el colesterol de la dieta disminuyen la velocidad de la traducción del mRNA.
• Velocidad de la traducción del mRNA de la HMG-CoA reductasa. Se inhibe por el mevalonato, así como por el colesterol de la dieta, ya que no tendría sentido que funcionase la síntesis de novo si hay muchos niveles de lípidos.
• Degradación de la enzima: también va a estar regulada por los niveles de colesterol y mevalonato. La degradación (activación del proteosoma) se activa cuando hay mucho colesterol, mevalonato, farnesol y derivados del colesterol oxidados. La HMG-CoA reductasa tiene un dominio transmembrana sensor de esteroles, que activa la degradación de la enzima vía proteosoma.

Regulación a Corto Plazo por Modificación Covalente

Se basa en la regulación de la fosforilación y desfosforilación de la enzima, que están coordinadas con la síntesis de ácidos grasos. Cuando la enzima se encuentra fosforilada está inactiva, y cuando está desfosforilada está activa. Para pasar a la forma fosforilada, se requiere una proteína quinasa activada por AMP. Esta proteína está siempre activa, pero tiene dos estados: uno de alta actividad y otro de baja actividad. Para pasar a la forma de alta actividad existen dos mecanismos:

• Si en una célula hay mucho AMP, se activa la enzima proteína quinasa.
• La enzima se puede activar por otra quinasa que se activa por AMPc, lo cual viene regulado por glucagón/epinefrina.

Para pasar de la proteína quinasa de alta actividad a la de baja actividad se requiere una fosfatasa, lo cual está regulado por una cascada de señalización regulada por la insulina (no se fosforila HMG-CoA y, al estar activa, induce la biosíntesis de colesterol). Además, la insulina activa fosfatasas que convierten la HMG-CoA reductasa fosforilada (inactiva) en su forma activa (desfosforilada). El caso contrario, es decir, cuando hay glucagón, los niveles de glucosa son bajos y los de ATP también, por lo que se debe degradar en vez de realizar la biosíntesis. El AMPc activa otra quinasa que transforma la proteína quinasa activada por AMP en estado de alta actividad, que fosforila a la HMG-CoA y así se inhibe la síntesis del colesterol.

A nivel farmacológico, esta enzima también se encuentra controlada. Las estatinas inhiben la HMG-CoA reductasa. El mevalonato incide en otros dos puntos claves del metabolismo del colesterol:

1. Activa un sistema que transforma el colesterol en ésteres de colesterol. La enzima a la que activa es la ACAT (acil-colesterol transferasa).
2. La LDL es la encargada del transporte de colesterol: un alto nivel de mevalonato es un indicativo de que no debe entrar más colesterol a la célula y, por tanto, se actúa a nivel del receptor para la LDL inhibiendo la endocitosis mediada por receptor, de manera que en esta célula se controla el paso del LDL.

Metabolismo de VLDL

La lipoproteína que se forma en el hígado es la VLDL, que mayoritariamente está formada por triacilglicéridos sintetizados en el hígado (endógenos), colesterol y ésteres de colesterol en menor medida, fosfolípidos y 3 apoproteínas (ApoB-100, ApoE, ApoC-II). ApoC activa el sistema lipoproteína lipasa, ApoE es la apoproteína que sirve como señal para ser reconocida por los receptores hepáticos y ApoB-100 es la señal para los receptores que hay en los tejidos extrahepáticos. La VLDL con esta estructura se denomina VLDL naciente. Al salir al torrente circulatorio, la VLDL naciente puede interactuar con HDL, de manera que la HDL le da colesterol y ésteres de colesterol a la VLDL. ApoC-II activa a la lipoproteína lipasa, que rompe los triacilglicéridos en ácidos grasos, por lo que disminuye el contenido en triacilglicéridos. De esta forma, se liberan ácidos grasos y glicerol a los tejidos extrahepáticos. Así, la VLDL va ganando colesterol y pierde triacilglicéridos, por la acción de la lipoproteína lipasa que ha activado la ApoC-II. Cambia su composición dando lugar a remanente de VLDL o IDL.

Metabolismo de IDL

La IDL puede seguir tres caminos diferentes:

1. Sigue teniendo ApoC, por lo que puede seguir interactuando con lipoproteína lipasa y lipasa hepática, que seguirán hidrolizando triacilglicéridos. Además, puede seguir interaccionando con HDL, de modo que gana colesterol. Cuando el contenido en triacilglicéridos sea muy bajo y el de colesterol muy alto, la IDL le cederá a la HDL las apoproteínas C y E, de modo que nos queda una lipoproteína con bajo contenido en triacilglicéridos, mucho colesterol y ApoB-100. Esta lipoproteína es LDL.
2. La IDL contiene ApoE, por lo que puede ir al hígado, unirse a su receptor, internalizarse y eliminarse.
3. Puede interaccionar con la lipasa hepática. Esta enzima tiene la misma función que la lipoproteína lipasa, pero se sintetiza en el hígado. La lipasa hepática también va a actuar sobre los triacilglicéridos rompiendo el ácido graso de la posición Sn-1 y quedando diacilglicerol, de modo que se rompe un segundo ácido graso para quedar monoacilglicerol. La lipasa hepática actúa sobre las IDL para favorecer la exposición de la ApoE, de modo que es más fácil que la IDL se internalice en el hígado y se metabolice.

Metabolismo de LDL

Una vez que se ha formado la LDL, puede degradarse, pero también puede internalizarse en los tejidos extrahepáticos gracias a la ApoB-100. Los tejidos extrahepáticos tienen unos receptores que reconocen a la LDL, en concreto a la Apoproteína B-100, lo que va a permitir que se internalice. Gracias a las cargas negativas del receptor, se une la Apoproteína B-100 (cargada positivamente), por interacción electrostática. Una vez dentro, se forma una vesícula recubierta de clatrina, que contiene en su interior a la LDL unida a su receptor. Una vez formada la vesícula, se va a separar la clatrina, dando lugar a una vesícula membranosa (sin clatrina). En este momento, debido al cambio de pH, se modifica la interacción electrostática de la LDL y su receptor, por lo que se separan. Así, se forman dos vesículas: una que contiene al receptor y que va a volver a la membrana para que se exprese de nuevo el receptor, es decir, el receptor se recicla; la otra contiene a la LDL y se va a unir con el lisosoma para degradar sus componentes. De esta forma, queda el colesterol libre en la célula y, además, se obtienen los aminoácidos de la B-100, los ácidos grasos y triacilglicéridos. Este colesterol es fundamental porque gracias a él se forman las membranas biológicas, las sales biliares, las hormonas esteroideas y la vitamina D.