Metabolismo de la Lipoproteína de Baja Densidad (LDL)

La LDL, cargada positivamente, interactúa electrostáticamente con su receptor en la membrana celular. Una vez dentro, se forma una vesícula recubierta de clatrina que contiene la LDL unida a su receptor. La vesícula se separa de la clatrina y, debido al cambio de pH, la LDL se disocia de su receptor. Se forman dos vesículas: una con el receptor, que se recicla volviendo a la membrana, y otra con la LDL, que se une al lisosoma para degradar sus componentes. Este proceso libera colesterol en la célula, junto con aminoácidos de la apolipoproteína B-100, ácidos grasos y triacilglicéridos. El colesterol es fundamental para la formación de membranas biológicas, sales biliares, hormonas esteroideas y vitamina D.

Si hay un exceso de colesterol en las células, el organismo reacciona en tres niveles:

1. Se frena la síntesis de novo del colesterol inhibiendo la hidroximetilglutaril-CoA reductasa (HMG-CoA reductasa).
2. Se activa el almacenamiento de ésteres de colesterol mediante la enzima colesterol aciltransferasa (ACAT o LCAT).
3. Se inhibe la síntesis del receptor de LDL a nivel transcripcional.

La consecuencia de este último punto es que la LDL no puede internalizarse, lo que puede contribuir a la formación de la placa de ateroma.

Metabolismo de la Lipoproteína de Alta Densidad (HDL)

La HDL realiza el metabolismo inverso del colesterol, recogiendo el exceso de colesterol de las células para llevarlo al hígado y eliminarlo. Se sintetiza en el intestino y el hígado, y puede presentarse en forma micelar clásica (esférica) o discoidal. La forma discoidal, con baja cantidad de triacilglicéridos y colesterol, y rica en apolipoproteínas, es la principal captadora de colesterol plasmático y celular. La captación se realiza a través del transportador ABC1 y del transportador scavenger. Una vez captado el colesterol, la HDL discoidal se transforma en HDL3 o HDL pequeña.

La HDL interactúa con otras lipoproteínas, intercambiando apolipoproteínas, colesterol y ésteres de colesterol. Con los quilomicrones intercambia apolipoproteínas A, C y E. Con la VLDL hay intercambio de colesterol. La HDL3 se transforma en HDL2, con alto contenido en colesterol y fosfolípidos. La enzima LCAT actúa sobre el colesterol de la HDL2, transformándolo en ésteres de colesterol, y convirtiéndola en HDL2b.

La HDL2b puede seguir distintos caminos:

1. Enriquecerse en Apo E y ésteres de colesterol, transformándose en HDLc, que se internaliza en el hígado para eliminar el colesterol, aunque también puede reciclarse.
2. Ganar triacilglicéridos cedidos por el quilomicrón, formando HDL2 (o grande).

La HDL2 es sustrato para la lipasa hepática, que reduce su contenido en triacilglicéridos, transformándola de nuevo en HDL3, reiniciando el ciclo.

Catabolismo del Colesterol

El organismo no puede degradar el colesterol. Su excreción se realiza por dos vías:

• Vía no biliar o transintestinal: El colesterol es cedido al intestino a través de VLDL y LDL, y se excreta mediante los transportadores ABC G5/G8. Representa el 70% de la excreción.
• Vía biliar: El colesterol de VLDL, HDL y LDL es cedido al hígado, transformado en ácidos biliares y excretado al intestino mediante los transportadores ABC G5/G8, eliminándose por las heces.

Lipólisis

Las gotas de grasa son orgánulos dinámicos con proteínas implicadas en el metabolismo energético. Contienen triacilglicéridos y colesterol en su núcleo, rodeados por una monocapa de fosfolípidos. En la parte externa encontramos:

• Perilipina: Barrera que reduce el acceso de las lipasas.
• Caveolinas: Facilitan la interacción entre la subunidad catalítica de la fosfoquinasa A y la perilipina.
• FABP4: Proteína 4, une lípidos y permite su transporte a la parte externa de la gota de grasa.
• CGI58: Proteína 5, activa la lipasa adiposa de triglicéridos (ATGL), iniciando la lipólisis.

La lipólisis ocurre en la gota de grasa e implica a tres enzimas:

1. Lipasa adiposa de triglicéridos (ATGL) o desnutrina: Transforma triacilglicéridos en diacilglicéridos + ácido graso.
2. Lipasa sensible a hormonas: Transforma diacilglicéridos en monoacilglicéridos + ácido graso.
3. Lipasa de monoacilglicéridos: Transforma monoacilglicéridos en glicerol + ácido graso.

La lipólisis es regulada por señales hormonales como adrenalina, glucagón y glucocorticoides. La proteína quinasa A fosforila la perilipina, permitiendo el acceso de las enzimas. La perilipina activa la CGI-58, que a su vez activa la desnutrina. La lipasa sensible a hormonas y la proteína 4 se desplazan desde el citoplasma a la gota de grasa. El glicerol liberado va al hígado para la gluconeogénesis. Los ácidos grasos se movilizan con la albúmina.

Degradación de Ácidos Grasos: Beta-Oxidación

La ß-oxidación ocurre en la mitocondria. Los ácidos grasos deben ser transportados a su interior:

1. Activación: Proceso de adenililación mediado por la acil-CoA sintetasa, formando ácido graso adenilado. Luego, interactúa con la coenzima A para formar acil-CoA.
2. Transferencia a carnitina: La carnitina aciltransferasa I cataliza la formación de acil-carnitina y libera coenzima A al citoplasma.
3. Transporte: La acil-carnitina atraviesa la membrana mitocondrial interna mediante una translocasa.
4. Reconjugación con CoA: La carnitina aciltransferasa II completa la transferencia, regenerando acil-CoA dentro de la matriz mitocondrial y liberando carnitina.
5. ß-oxidación: El acil-CoA sufre una serie de reacciones (deshidrogenación, hidratación, deshidrogenación y ruptura tiólica) que liberan acetil-CoA y un acil-CoA acortado en dos carbonos. El proceso se repite hasta degradar completamente el ácido graso, generando N/2 moléculas de acetil-CoA (N = número de carbonos del ácido graso).

Regulación de la Beta-Oxidación

La actividad enzimática está regulada por la cantidad de Acil-CoA, que depende de la actividad de la carnitina aciltransferasa I y II. Si la ß-oxidación no es necesaria, se inhibe la carnitina aciltransferasa I, impidiendo la entrada del ácido graso a la mitocondria.