HEPATOPATÍA ALCOHÓLICA Y HEPATOCARCINOMA

La hepatopatía alcohólica es una lesión hepática causada por el consumo excesivo de alcohol, dependiendo del tiempo y la dosis. Se requieren aproximadamente 80 g/día en hombres y 40 g/día en mujeres para provocar daño hepático, ya que estas últimas tienen menos alcohol-deshidrogenasa en sangre.

PATOGENIA

El alcohol provoca daño de dos formas:

• Directa: El alcohol se convierte en acetaldehído, que es hepatotóxico. Altera la esterificación de los ácidos grasos, acumulándolos en el hepatocito, e inicia la peroxidación de lípidos de membrana. Esto aumenta los radicales libres, disminuye la oxidación de ácidos grasos, aumenta el ácido úrico y el ácido láctico, y aumenta la fibrogénesis.
• Indirecta: Altera los receptores del hepatocito, activando el ataque de linfocitos CD8.

Se cree que factores genéticos pueden intervenir en la patogenia, ya que solo el 10% de los alcohólicos desarrollan cirrosis.

MORFOLOGÍA

Hay tres niveles de lesión:

• ESTEATOSIS HEPÁTICA: Alteración de la esterificación de ácidos grasos, formándose vacuolas (depósito de triglicéridos) en el citoplasma de hepatocitos, que confluyen dando vacuolas grandes que desplazan los núcleos. Se detecta con técnicas de Rojo oleoso o Rojo Sudán III. Suele ser más severa en el área centrolobulillar (perivenular).
• HEPATITIS ALCOHÓLICA: Degeneración y necrosis del área medio y centrolobulillar por la intensa esteatosis. Los hepatocitos necróticos provocan respuesta inflamatoria, rodeándose de PMN. Estos hepatocitos poseen en su citoplasma sustancia hialina de Mallory (inclusiones hialinas formadas por filamentos intermedios de queratina de bajo peso molecular). Además, aparece fibrosis pericelular (por estimulación de células de Ito), depósitos de hemosiderina en las células de Kupffer (macrófagos) y, tras ataques repetidos, esclerosis centrolobulillar. Estas lesiones no son patognomónicas, se pueden dar en diabetes, hiperlipidemias por obesidad, pero NO hay hemosiderosis hepática.
• CIRROSIS ALCOHÓLICA: En un 10% de los casos, las lesiones anteriores no son reversibles y evolucionan a cirrosis. Las cirrosis micronodulares (3-4 mm) acaban haciéndose macronodulares si cesa el consumo de alcohol.

HEPATOCARCINOMA

Tumor maligno que deriva de los hepatocitos. Más típico en varones (el triple) y en climas cálidos (África).

ETIOLOGÍA

• Cirrosis (60-80%): Sobre todo en cirrosis posthepáticas B y C, y en la pigmentaria de hemocromatosis. Relación por las áreas de hiperplasia con displasia.
• Hepatitis B: El 90% con hepatocarcinoma tienen HBsAg+. Se debe a que existen fragmentos de ADN viral integrados que activan genes promotores de mitosis e inactivan genes supresores.
• Aflatoxina: El hongo Aspergillus flavus (en alimentos mal conservados) produce mutaciones en el gen p53.
• Alcohol: Actúa como cocarcinógeno con el virus de la Hepatitis B.

MORFOLOGÍA

• Macroscópica: Tumor único de gran tamaño, color blanco o verdoso (produce bilis), con áreas de hemorragia y necrosis. Muy blando (poco tejido conjuntivo). Tres tipos de crecimiento:
  • Expansivo: Nódulo único, bordes bien definidos.
  • Infiltrativo: Bordes mal definidos, se entremezclan con tejido normal.
  • Multifocal: Muchos nódulos, parece metástasis.
• Microscópica: Van desde bien diferenciados a mal diferenciados (pleomorfismo, infiltración difusa…). Las células tumorales tienen: secreción de bilis, contenido glucogénico, inclusiones hialinas de Mallory, frecuente multinucleación. Además, hay escasa fibrosis.
• Suele haber alfa-fetoproteína elevada en sangre.
• Mal pronóstico ya que es muy agresivo.
• Excepción: Carcinoma fibrolamelar (mayor fibrosis y mejor pronóstico).

CIRROSIS HEPÁTICA

Proceso hepático difuso e irreversible, vía final común de numerosas lesiones hepatocelulares, que lleva al hígado a formar una nueva arquitectura caracterizada por fibrosis y nódulos de regeneración hepatocelular. Además, hay cortocircuitos arteriovenosos intrahepáticos y proliferación de conductos biliares. Es, por tanto, un proceso irreversible de fibrosis e intento de regeneración hepática por un daño crónico.

ETIOLOGÍA

• Alcohol (precursor: hepatopatía alcohólica). Micronodular. Hemosiderosis, esteatosis, fibrosis pericelular.
• Hepatitis víricas (precursor: hepatitis crónica activa). Macronodular. Hepatocitos en vidrio esmerilado.
• Colestasis (cirrosis biliar primaria o secundaria). Micronodular. Verdoso de superficie.
• Hemocromatosis: Depósito de hemosiderina (color pardo), dando cirrosis pigmentaria. Micronodular. No esteatosis ni infiltrado.
• Enfermedad de Wilson: Depósito de cobre y degeneración hepatolenticular. Mixto micro-macronodular o macronodular. Nódulos en cúpula azul.
• Déficit de alfa-1-antitripsina: Por activación de proteasas. Macronodular. Hay inclusiones de la enzima en los hepatocitos de la periferia del nódulo.
• Criptogénicas: Cirrosis de origen desconocido.

PATOGENIA

• Lesión hepatocitaria (degeneración y necrosis): Indica el inicio de la cirrosis. La morfología y la localización nos pueden orientar a la etiología y la gravedad.
• Inflamación: Indica la evolución y el pronóstico de la cirrosis. Puede deberse a:
  • Reacción inflamatoria por la lesión de hepatocitos.
  • Estimulación por productos de desecho o porciones desprendidas de hepatocitos.
  • Activación del sistema inmune.
  • Acción directa del agente lesivo.
• Regeneración: Viene dado por la tasa de proliferación, lo que indica mal pronóstico (ya que normalmente los hepatocitos no proliferan).
  • Al estar la trama alterada, la proliferación es desordenada, sin disposición normal.
  • Proliferan también membranas basales, estimulando la fibrogénesis.
• Fibrogénesis: Estadio final del proceso. Puede ser pasiva (por necrosis de hepatocitos, dejando septos fibrosos) o activa (por aumento de la síntesis de colágeno por células productoras).
• Alteraciones circulatorias: Se forman shunts arteriovenosos por los septos fibrosos (unen espacios porta con venas centrolobulillares), dando zonas isquémicas que lesionan los hepatocitos.

Todas estas lesiones se perpetúan, provocando un círculo vicioso que perpetúa la cirrosis.

MORFOLOGÍA MACROSCÓPICA

Hay tres tipos:

• Micronodular: También llamada nutricional, portal y regular. Formado por nódulos pequeños (<3 mm de diámetro) separados por tractos finos de tejido conectivo. Hígado aumentado o disminuido de tamaño, duro y de superficie granular amarillenta. Prototipo: cirrosis alcohólica.
• Macronodular: También llamada postnecrótica, posthepatítica B y C, multilobular e irregular. Nódulos grandes (>3 mm, hasta 3-4 cm), separados por tractos gruesos de tejido conjuntivo. Hígado disminuido de tamaño por la fibrosis, muy duro y de superficie nodular muy irregular. Prototipo: cirrosis por hepatitis crónica activa.
  • Tipo especial: Cirrosis septal incompleta: Con nódulos poco definidos y separados por tractos fibrosos delgados que no llegan a conectar tractos portales.
• Mixta macro-micronodular: Hay macronódulos y micronódulos en igual proporción. Prototipo: enfermedad de Wilson.

Esta clasificación normalmente representa no distintas enfermedades, sino distinta evolución del mismo proceso (ya que las cirrosis micronodulares evolucionan a macronodulares).

LESIONES ELEMENTALES MICROSCÓPICAS

• Nódulos: Son nódulos de regeneración de hepatocitos con desorganización de la arquitectura.
• Tractos fibrosos que separan dichos nódulos.
• Proliferación en los septos de conductos biliares, vasos venosos y arteriolas.
• Infiltrado inflamatorio (linfocítico o leucocítico).
• Pleomorfismo hepatocelular (por aparición de displasia con núcleos irregulares e hipercromáticos, o por crecimiento celular activo con hepatocitos binucleados y trabéculas de hepatocitos de más de un hepatocito de grosor).

La microscopía no solo identifica la cirrosis, sino que establece su grado de actividad (midiendo el grado de destrucción celular: según la necrosis, localización y tipo de infiltrado inflamatorio). Este grado de actividad es importante en el pronóstico y tratamiento.

DISPLASIA RENAL, ENFERMEDAD RENAL POLIQUÍSTICA Y ENFERMEDAD QUÍSTICA MEDULAR

DISPLASIA RENAL

En este caso, la displasia no está relacionada con lesiones neoplásicas, sino con la diferenciación del mesénquima. Es una alteración de la diferenciación y desarrollo renal. Se debe a que el blastema NO se diferencia, por lo que hay áreas con estructuras embrionarias (indiferenciadas).

• Asociado frecuentemente a malformaciones de uréter y vías urinarias.
• Diagnóstico: Hay que encontrar estructuras embrionarias (como túbulos primitivos con mesénquima embrionario indiferenciado alrededor) o islotes de tejido cartilaginoso.
• Puede ser de dos tipos:
  • Displasia focal segmentaria: El riñón parece normal pero tiene depresiones que parecen cicatrices.
  • Displasia renal multiquística: Es como un racimo de uvas, formado por 8-10 quistes muy grandes, con escaso parénquima entre ellos. Puede afectar a 1 o los 2 riñones. Puede ser bilateral (incompatible con la vida) o unilateral (asociado a infecciones de repetición e HTA).

ENFERMEDAD RENAL POLIQUÍSTICA

Hay dos tipos según la edad:

• Del adulto: Es congénita y se hereda autosómica dominante. También se da en niños.
  • Se asocia a otras anomalías congénitas (tráquea, bronquios, intestino, aneurismas…) y, en más de un 40%, hay también quistes (sobre todo hepáticos).
  • Clínica: Los quistes existen al nacer, y son silentes hasta los 30-40 años que crecen por acúmulo de orina, provocando atrofia del parénquima e insuficiencia renal.
  • Macroscópica: Suele ser BILATERAL, con riñones muy GRANDES y abollados por muchísimos quistes redondos de variable tamaño, con orina en ellas (clara, turbia o hemorrágica). Muy unidos, sin parénquima entre sí.
  • Microscópica: Los quistes corresponden a dilatación de TÚBULOS CONTORNEADOS o del ESPACIO DE BOWMAN en los glomérulos.
• Infantil: Es congénita y autosómica recesiva, también BILATERAL.
  • Se asocia a malformaciones HEPÁTICAS (fibrosis y quistes).
  • Macroscópica: Riñones grandes pero LISOS, con muchos quistes alargados al corte que van hacia la médula (riñón en esponja).
  • Microscópica: Los quistes corresponden a dilataciones cilíndricas de TODOS LOS TÚBULOS COLECTORES.

ENFERMEDAD QUÍSTICA MEDULAR

• Enfermedad quística medular del adulto. Riñón en esponja medular del adulto o síndrome de Cacchi-Ricci: Individuos de 30-40 años con quistes medulares, procedentes de la dilatación de los conductos colectores de la médula, con presencia de cálculos. Clínica: Hematuria, nefrolitiasis o infecciones de repetición. Cálculos renales.
• Nefronoptisis o enfermedad quística medular urémica: Alteración progresiva de función tubular, debida a la presencia de pequeños quistes medulares y lesión túbulo-intersticial, que conlleva a insuficiencia renal. Los quistes están en la médula o en la parte profunda de la cortical. Además, se acompañan de atrofia tubular, engrosamiento de la membrana basal tubular y cierto grado de infiltración inflamatoria intersticial y fibrosis.

MECANISMO PATOGÉNICO DE LA LESIÓN GLOMERULAR

Hay dos tipos:

A) MECANISMO INMUNITARIO

• Mediado por ANTICUERPOS:
  • Nefritis de inmunocomplejos circulantes: Los anticuerpos se unen a antígenos de la sangre, formándose inmunocomplejos que se depositan en el glomérulo. Si el depósito se repite y no se elimina, provoca un Fenómeno de Arthus glomerular. Estos inmunocomplejos activan el complemento y provocan una glomerulonefritis aguda (como la glomerulonefritis postestreptocócica), con PMN y proliferación de células (mesangiales y endoteliales). Con inmunofluorescencia se ven depósitos granulares de inmunoglobulinas y complemento.
  • Nefritis contra antígenos glomerulares: Anticuerpos dirigidos directamente (in situ) contra antígenos en el glomérulo. Pueden ser:
    • Antígenos propios del glomérulo: Nefritis de Heymann: Se forman anticuerpos contra el antígeno Heymann (es una proteína, la Megalina, del borde en cepillo de células del túbulo contorneado proximal, parecido a uno que está en la célula epitelial glomerular de manera discontinua). Esto provoca reacción cruzada con complejos anticuerpo-antígeno in situ, que activan el complemento y se depositan en la cara subepitelial de la membrana basal (se ven con inmunofluorescencia).
    • Antígenos previamente depositados en el glomérulo: Nefritis por anticuerpos anti membrana basal: Se forman anticuerpos (IgG frías) contra péptidos de la membrana basal (asociados a colágeno tipo IV), a veces también contra otras membranas basales (pulmón…). Con inmunofluorescencia se ven depósitos de forma lineal en toda la membrana basal glomerular. Tras esta lesión inmunitaria se produce activación del complemento, agregación plaquetaria y se atraen PMN provocando un fenómeno de Arthus glomerular.
• Mediado por CÉLULAS: Linfocitos T citotóxicos provocan lisis celular directa en células (mesangiales, epiteliales o endoteliales).
• Mediado por COMPLEMENTO: Activación de la vía alternativa del complemento.

B) MECANISMO NO INMUNITARIO

Implicados en el empeoramiento de las glomerulonefritis (por lo que son importantes en el pronóstico). Son:

• Lesión por ABLACIÓN RENAL:
  • Tras la extirpación de masa renal, hay un proceso compensador de los glomérulos restantes: hipertrofia, aumento de flujo y de la presión intracapilar.
  • Esto provoca aumento de la filtración y acúmulo de proteínas y fibrina en la matriz mesangial. Además, las células mesangiales se activan y proliferan, sintetizando más matriz mesangial.
  • Este crecimiento de la matriz mesangial (llamado glomeruloesclerosis focal y segmentaria) estrecha las luces capilares, que desaparecen. Se van destruyendo nefronas, dando un círculo vicioso que llega a insuficiencia renal crónica irreversible.
• Lesión DIRECTA de células epiteliales:
  • Debido a distintos procesos (en que intervienen citocinas, anticuerpos, tóxicos…) las células del epitelio pierden sus pedicelos y las uniones con la lámina rara externa de la membrana basal, provocando su DESPRENDIMIENTO de esta.
  • NUNCA hay depósitos de inmunocomplejos.
• Lesión TÚBULO-INTERSTICIAL:
  • Cualquier enfermedad glomerular se acompaña de otras lesiones, en las que interviene la proteinuria (que activa a las células del epitelio tubular), provocando:
    • Producción de citocinas tubulares: LESIÓN TUBULAR.
    • Reclutamiento de células inflamatorias: INFILTRADO LINFOPLASMOCITARIO.
    • FIBROSIS INTERSTICIAL.

CLASIFICACIÓN DE LAS GLOMERULONEFRITIS

Según su presentación clínica, se dividen en:

• Lesiones que cursan con síndrome nefrótico: Glomerulonefritis de cambios mínimos o nefrosis lipoidea, glomeruloesclerosis segmentaria y focal, glomerulonefritis membranosa, glomerulonefritis membranoproliferativas tipos I y II. Recuerda: Síndrome nefrótico = proteinuria > 3,5 g/día, hipoalbuminemia, hiperlipidemia con lipiduria y edemas. Son por alteración de la filtración.
• Lesiones asociadas a síndrome nefrítico: Glomerulonefritis aguda postinfecciosa o proliferativa (endocapilar), glomerulonefritis con medias lunas (extracapilar), nefropatía por IgA (Enfermedad de Berger). Recuerda: Síndrome nefrítico = hematuria macroscópica, proteinuria leve e HTA (con posible oliguria). Son por depósito de inmunocomplejos.
• Lesiones asociadas a enfermedades sistémicas: Diabetes (nefropatía diabética), amiloidosis renal, LES, endocarditis bacteriana, paraproteinemias.
• Nefritis hereditarias: Síndrome de Alport, enfermedad de la membrana basal fina (hematuria benigna familiar).
• Glomerulonefritis crónica.

ENFERMEDAD DE CAMBIOS MÍNIMOS O NEFROSIS LIPOIDEA

Los cambios del glomérulo no se ven al microscopio óptico, por lo que el diagnóstico se hace con microscopía electrónica.

• Etiología: Desconocida (se piensa en una disfunción de la inmunidad de Linfocitos T).
• Patogenia: Se pierden los polianiones del glomérulo, provocando un aumento de la filtración de albúmina y una alteración de las células epiteliales (con pérdida de pedicelos).
• Clínica: Síndrome nefrótico en NIÑOS (2-6 años) tras una enfermedad respiratoria. SIN HTA NI HEMATURIA.
• Morfología:
  • Microscopio óptico: No se ven alteraciones glomerulares. Debido a la menor presión oncótica (por la filtración de albúmina) hay aumento de la secreción de lipoproteínas en el hígado, provocando depósito de lípidos en las células del túbulo contorneado proximal (de ahí el nombre de nefrosis lipoidea).
  • Inmunofluorescencia: A veces débil reacción mesangial para IgM y C3, pero sin depósitos.
  • Microscopio electrónico: Pérdida uniforme y difusa de pedicelos (con aplanamiento y vacuolización), sustituidos por una banda de vacuolización citoplasmática.
• Pronóstico y tratamiento: Muy bueno, responde al tratamiento con corticoides.

GLOMERULOESCLEROSIS FOCAL Y SEGMENTARIA

Hay esclerosis de algunos glomérulos, con sólo una porción de penacho afectada.

• Etiología: Idiopática (10-15%), superpuesta a otra lesión glomerular primaria (nefropatía IgA) o secundaria (a heroína, SIDA, analgésicos, ablación renal…).
• Patogenia: Se piensa que es una fase evolucionada de la glomerulonefritis de cambios mínimos, con mayor lesión de las células epiteliales (parece que la lesión por ablación puede ser importante).
• Clínica: Síndrome nefrótico con proteinuria no selectiva, hematuria ocasional, disminución de la filtración glomerular e hipertensión.
• Morfología:
  • Microscopio óptico: Primero hay colapso parcial (segmentario) de la luz capilar por aumento de la matriz mesangial (por depósito de material hialino, mezclado con gotas de lípidos y células xánticas). Hay SINEQUIAS entre el penacho y la cápsula de Bowman, en las zonas afectadas del glomérulo. Al evolucionar, la esclerosis afecta a todo el glomérulo, asociada a atrofia tubular y fibrosis intersticial.
  • Inmunofluorescencia: Hay depósitos focales de IgM y C3 en las zonas hialinizadas.
  • Microscopio electrónico: Vemos una membrana basal plegada y engrosada. Las áreas normales al microscopio óptico tienen pérdida difusa de pedicelos y descamación de las células epiteliales. Las áreas hialinizadas tienen un material amorfo electrodenso y gránulos lipídicos.
• Pronóstico y tratamiento: Mal pronóstico (20% evolución rápida a insuficiencia renal, sobre todo en SIDA; 50% insuficiencia renal terminal en 10 años). No responden bien a corticoides.

DIFERENCIAS ENTRE GLOMERULONEFRITIS DE CAMBIOS MÍNIMOS Y GLOMERULOESCLEROSIS FOCAL/SEGMENTARIA

	GN de cambios mínimos	Glomeruloesclerosis focal/segmentaria
Microscopio óptico	Solo se ve al microscopio electrónico (no alteraciones al microscopio óptico)	Alteraciones al microscopio óptico y electrónico
Proteinuria	Selectiva (albúmina)	No selectiva
HTA	No	Sí
Hematuria	No	Sí (ocasional)
Filtración	Aumento de la filtración	Disminución de la filtración
Microscopio óptico	No (solo nefrosis lipoidea)	Sí (aumento matriz mesangial, sinequias)
Inmunofluorescencia	No hay depósitos IgM ni C3	Sí hay depósitos de IgM y C3 (zonas hialinizadas)
Microscopio electrónico	Pérdida de pedicelos	Descamación con pérdida de pedicelos, áreas hialinizadas y gránulos lipídicos, membrana basal plegada y gruesa
Pronóstico	Buen pronóstico, respuesta a corticoides	Mal pronóstico, mala respuesta a corticoides

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA

Es una de las principales causas de síndrome nefrótico en el adulto (30-40%).

• Etiología:
  • 80% desconocida, en individuos con susceptibilidad genética (antígenos antiglomerulares modelo Heymann).
  • 20% asociado a enfermedades conocidas (tumores malignos, LES, fármacos, infecciones).
• Patogenia: Depósito de inmunocomplejos (principalmente in situ, 80%) en la región subepitelial de la membrana basal (glomerular), que provocan activación del complemento (complejo de ataque a la membrana MAC, C5b-C9).
• Clínica: Comienza progresivamente un síndrome nefrótico o proteinuria no selectiva, hematuria ligera e HTA que no remite con corticoides. El 50% progresa a insuficiencia renal en 2-20 años.
• Morfología:
  • Microscopio óptico:
    • Inicial: Engrosamiento difuso y uniforme de la membrana basal, gotas hialinas en las células del túbulo contorneado proximal y espinas clavadas en la membrana basal (imagen en peine).
    • Avanzado: Estenosis de la luz capilar con esclerosis glomerular, atrofia tubular y fibrosis intersticial. El riñón se hace pequeño y de superficie granular.
  • Microscopio electrónico: Depósitos granulares entre la membrana basal y los podocitos, y prolongaciones espiculares que la membrana basal emite entre estos depósitos (los van cubriendo progresivamente). Este depósito finalmente hialiniza y oblitera todo el glomérulo.
  • Inmunofluorescencia: Vemos que los depósitos granulares contienen IgG y C3.

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOPROLIFERATIVA O MESANGIOCAPILLAR

Lesión inflamatoria con proliferación celular (sobre todo mesangial); alteración de la membrana basal e infiltrado inflamatorio.

• Etiología: Desconocida (aunque hay casos secundarios a hepatitis, LES, endocarditis, infección).
• Hay dos tipos (I y II), al microscopio óptico tienen la misma morfología, pero tienen distinta patogenia, inmunofluorescencia y microscopía electrónica.
• Microscopio óptico: Glomérulo más grande debido al aumento de células mesangiales y matriz mesangial. Hay células inflamatorias. Membrana basal engrosada y desdoblada (como raíles de tren).

TIPO I o CON DEPÓSITOS SUBENDOTELIALES

• Patogenia: Formación de inmunocomplejos circulantes, por activación de la vía clásica del complemento (C1-C4).
• Microscopio electrónico: Las células mesangiales emiten prolongaciones (lengüetas) que disecan y desdoblan la membrana basal. Además hay depósitos subendoteliales y mesangiales.
• Inmunofluorescencia: Depósitos granulares de IgG y C1, C3 y C4.

TIPO II o CON DEPÓSITOS DENSOS

• Patogenia: Activa la vía alternativa del complemento, provocando proliferación mesangial, depósitos de C3 en el glomérulo con disminución de C3 en sangre.
• Microscopio electrónico: Engrosamiento electrodenso en forma de láminas en la membrana basal, de composición desconocida.
• Inmunofluorescencia: Depósitos granulares de C3 a ambos lados de la membrana, sin depósitos de inmunoglobulinas.

Representan el 5-10% en niños y adultos jóvenes. Evolución en un 50% a insuficiencia renal crónica en 10 años.

GLOMERULONEFRITIS POSTINFECCIOSA O PROLIFERATIVA (ENDOCAPILAR) Y NEFROPATÍA POR IGA (ENFERMEDAD DE BERGER)

Es una glomerulonefritis con cambios proliferativos y exudativos generalizados (y difusos por el glomérulo).

• Etiología: Infecciones de todo tipo (bacterias, virus, parásitos…), pero la mayoría de veces debido a una cepa nefritógena del estreptococo beta hemolítico del grupo A.
• Clínica:
  • Primero infección amigdalar o cutánea. Segundo cuadro de fiebre brusca con fiebre, mal estado general, náuseas, oliguria, hematuria.
  • Análisis de orina: Importante, hay cilindros hemáticos.
  • Análisis de sangre: Elevación de antiestreptolisina O (ASO).
• Patogenia: Hay complejos antígeno-anticuerpo en un 50%; además, durante los ataques disminuye el complemento en suero, por lo que sugiere un mecanismo mediado por inmunocomplejos.
• Morfología:
  • Microscopio óptico: Aumento del tamaño del glomérulo con proliferación difusa de células (mesangiales y endoteliales) e infiltrado de neutrófilos PMN. En menos del 5% de los glomérulos se forman también medias lunas (proliferación de células epiteliales).
  • Microscopio electrónico: Depósitos subepiteliales electrodensos en forma de jorobas, y a veces depósitos subendoteliales.
  • Inmunofluorescencia: Depósitos granulares de IgG, IgM y C3 a lo largo de la membrana basal y el mesangio.
• Pronóstico: Muy bueno (remisión espontánea en 4-8 semanas).
  • En el 1% (sobre todo en los que forman medias lunas): Glomerulonefritis rápidamente progresiva (con progresión rápida a insuficiencia renal).

GLOMERULONEFRITIS PROLIFERATIVA FOCAL (FOCAL Y SEGMENTARIA)

Es una glomerulonefritis en la que la proliferación de células (mesangiales y endoteliales) afecta a solo algunos glomérulos (<50%) y no a todo el penacho glomerular.

• Etiología: Puede ser idiopática, una manifestación precoz de algunas enfermedades (LES, síndrome de Goodpasture, endocarditis, síndrome de Wegener…) o una manifestación morfológica de una nefropatía conocida (como la nefropatía por IgA).
• Morfología:
  • Microscopio óptico: Necrosis fibrinoide focal, proliferación celular difusa e infiltrado PMN variable.
  • Inmunofluorescencia/Microscopio electrónico: Son diferentes según la etiología.

NEFROPATÍA POR IGA O ENFERMEDAD DE BERGER

Es el tipo de GN más común en el adulto en algunas zonas.
– Patogenia: relacionada con el aumento de síntesis de IgA en mucosas (por el contacto con agentes ambientales), se forman complejos circulantes que se depositan en el mesangio glomerular, activando el complemento y provocando lesión.
– Clínica: típicos de jóvenes y adultos, tras 1-2 días de enfermedad respiratoria, digestiva o urinaria. Suele comenzar con hematuria recidivante.
– Morfología:
o MO: puede comportarse como GN mesangio-proliferativa, GN proliferativa segmentaria y focal o GN rápidamente progresiva con formación de semilunas.
§ SIEMPRE se observa: proliferación de células mesangiales, necrosis de lobulillos
glomerulares, depósito de fibrina. A veces hay formación de medias lunas (signo
de mal pronóstico).
o ME: depósitos electrodensos mesangiales.
o IF: depósitos mesangiales de IgA y C3 (a veces se asocia también IgG, IgM, C1, C4).
– Pronostico: al principio, evolución benigna, pero normalmente (50%), lentamente progresiva con evolución a IRC en 20 años.

TUMORES UROTELIALES O DEL SISTEMA COLECTOR, VEJIGA Y VÍAS   clas. jewett-marshall

Los tumores derivados de la pelvis renal, cálices, uréteres y vejiga se originan en el epitelio de revestimiento (de tipo transicional), denominado urotelio. Por tanto, se les llama tumores uroteliales.
– Etiología: más frecuentes en fumadores, trabajadores de industrias (con anilinas y colorantes) y pacientes que han recibido tratamiento con ciclofosfamida o con nefropatía por analgésicos.
– Clínica: hematuria indolora con polaquiuria, disuria y a veces, retención urinaria y dilatación de vías. Son más frecuentes en varones mayores (50-80 años).
– Clasificación (tipos):
o Papilomas: únicos y pequeños. Benignos. Pueden ser:
§ Exofíticos: estructuras papilares con un eje conjuntivo vascular tapizado por
urotelio de 6-7 capas celulares sin atipias. Crecen hacia la luz
§ Invertidos: masas sésiles que crecen hacia lamina propia sin infiltrar la muscular.
o Neoplasia urotelial papilar de bajo potencial maligno: son neoplasias aparentemente sin capacidad invasora o metastásica. Sus células tienen el menor citoplasma y no tienen nucléolos. Hay un urotelio normal tapizando las papilas y conservando la capa de células superficiales.
o Carcinoma urotelial:
§ De bajo grado: similar a la NUPBPM pero más extensos, con más papilas
tapizadas por un urotelio que tiene más de 7 capas. Células con mitosis y
pleomorfismo nuclear (aunque leve), y no hay necrosis.
§ De alto grado: el urotelio tiene numerosas capas de células (con grupos
compactos que infiltran lámina propia). Mas del 25% de las células con mitosis y
atipias numerosas. En los de mayor grado, puede haber secreción hormonal (beta-HCG) y elementos heterogéneos de origen epitelial o mesenquimal. Su morfología puede ser infiltrante, papilar o mixta.
o Estadiaje: se usa la CLASIFICACIÓN DE JEWETT-MARSHALL:
§ Estadio 0: solo afecta al epitelio (membrana basal conservada).
§ Estadio A: afecta a lámina propia.
§ Estadio B: B1 (afecta a musculo detrusor superficial), B2 (afecta a detrusor profundo).
§ Estadio C: afecta al tejido paravesical y estructuras adyacentes (solo por
continuidad).
§ Estadio D: D1 (extensión linfática a ganglios regionales), D2 (metástasis hematógena a órganos a distancia).

LINFOMA DE HODGKIN
Los neoplasias son neoplasias malignas del SI, que se producen a través de proliferaciones clonales de células linfoides en diferentes estadíos evolutivos. Los LH constituyen un grupo de linfomas de distinto pronóstico con una característica común: la célula de Reed-Stenberg, una célula neoplásica especial.
– Clínica: hay un aumento de tamaño de un ganglio o de una cadena ganglionar, pero sin dolor ni síntomas acompañantes (solo 10% con síntomas generales: fiebre, prurito, pérdida de peso…).
o Muchas veces el paciente no nota el aumento de tamaño ganglionar (porque no
alcanzan un tamaño suficiente o porque son cadenas internas, como la mediastínica).
– Evolución: se diseminan poco a poco a cadenas vecinas, mediante el proceso de eclosión, y luego por la sangre (metástasis a distancia) a hígado, bazo o medula ósea. Distribución bimodal: primer pico a los 20 años y segundo en edad adulta (>40 años).
– Diagnostico: 1º detección de ganglio aumentado de tamaño: PAAF. 2º si se observan células R-S, extirpar el ganglio (confirmar dx y ver histología tumor). 3º estudio de extensión y estadiaje: biopsia (ósea y hepática), TAC y RMN.
– Clasificación histológica:
> Linfoma de Hodgkin nodular de predominio linfocítico. Crecimiento difuso progresivo de patrón nodular. Pocas células RS (las que hay son en palomita d maíz).
> Linfoma de Hodgkin clásico (relacionado con VEB):
– De predominio linfocitico y/o histiocítico (PL): Típico de adultos jóvenes. Pocas células neoplásicas y muchas reactivas (de tipo linfocitico o histiocítico), que pueden formar granulomas.
– Celularidad mixta: Se da a cualquier edad. Equilibrio entre células neoplásicas y reactivas (hay linfocitos, células plasmáticas y eosinófilos). Puede verse necrosis ganglionar focal.
– Esclerosis nodular: Afecta sobre todo a mujeres jóvenes, sobre todo en mediastino. Ganglio subdividido en nódulos por bandas de colágeno. 2 subtipos: EN tipo I (celularidad mixta) y EN tipo II (similar a depleción linfocitaria).
– Depleción linfocitaria (DL): Adultos de edad avanzada. Infiltrado con muchas células malignas y escasas células reactivas. Hay necrosis.
>Vemos que un mayor número de células neoplasias y menor de células reactivas (las
que expresan la respuesta inmunitaria del paciente) indica un peor pronóstico.
Tipos de células de Reed-Stenberg:
o Su origen es controvertido, aunque el 80% son positivas frente a marcadores tipo B.
o Hay cinco tipos, según su morfología:
§ RS CLÁSICA: gigante y binucleada, con núcleos y nucleolos en imagen especular en ojo de búho. Típicos de CM y EN tipo I.
§ RS MONONUCLEADA (célula de Hodgkin): en cualquier tipo, pero sobre todo CM.
§ RS PLEOMÓRFICA: multinucleada con núcleos irregulares en forma y tamaño.
Típica de DL y EN tipo II.
§ RS LACUNAR: célula rodeada de un halo claro, una laguna (se retrae por la
fijación en formol). Típica de EN tipo I.
§ RS en PALOMITA DE MAÍZ: núcleo polilobulado. Típica de la variante nodular (de
predominio linfocitico) y la clásica de predominio linfocitico/histiocítico.
Estadiaje: Se usa la CLASIFICACIÓN DE ANN-ARBOR:
§ Estadio I: afectación de UNA cadena ganglionar.
§ Estadio II: afectación de DOS cadenas del MISMO lado del diafragma.
§ Estadio III: afectación en cadenas a AMBOS lados del diafragma.
§ Estadio IV: afectación visceral EXTRAGANGLIONAR (hígado, bazo, medula ósea). Se subclasifica según la presencia de síntomas añadidos en: A: ausencia de síntomas; B: presencia de síntomas.
Pronostico: depende del tipo histológico y del estadio, con correlación entre ambos (linfomas de predominio linfocitico se diagnostican en estadio I, y linfomas con DL en estadio IV). La supervivencia a 10 años en PL>80%, EN-I=75%, CM=60%, EN-II=55%, DL=5%.

LINFOMAS NO HODGKIN
El 85% son de tipo B, y según sus células sean:
– Células pequeñas (linfocitos, centrocitos): crecimiento lento con curso clínico insidioso y largo, por tanto al momento del diagnóstico afectan a varias cadenas ganglionares y medula ósea. Son muy resistentes al tratamiento con quimioterapia. Ej.: linfoma del manto.
– Células grandes (centroblastos, inmunoblastos): crecimiento rápido, por lo que al diagnóstico afectan a una sola cadena y no a medula ósea. Pero dejados libremente provocan la muerte a corto plazo. Suelen ser de localización primaria extraganglionar. Son muy sensibles a quimioterapia (incluso curan). Ej.: linfoma difuso de celulas grandes (con sus variantes).
LINFOMA FOLICULAR. Es frecuente. Pueden tener crecimiento difuso o nodular.
Linfoma de tipo B que afecta a adultos de edad media, que presentan linfadenopatía generalizada (con síntomas B).
– Morfología: hay sustitución de la arquitectura en los ganglios, por nódulos compuestos por dos tipos de células: centrocitos (pequeñas) y centroblastos (grandes). Según el porcentaje de cada una hay varios subtipos:
o Grado 1: 5>
o Grado 2: 5-15 centroblastos por campo
o Grado 3: >15 centroblastos por campo. Grado 3a: se acompaña también de centrocitos. Grado 3b: no hay centrocitos, solo centroblastos.
– Etiología: los pacientes muestran una translocación (14;18) que permite la sobreexpresión de la proteína bcl-2 (sirve para diferenciar de hiperplasia de centros germinales (que es benigna), que impide la apoptosis.
– Frecuente afectación extraganglionar (hígado, bazo y medula ósea). Además, en un 30% se transforma en un linfoma difuso de células grandes.
TIPOS DE LINFOMA DE CÉLULAS GRANDES
Ver caracteristicas (estan un poco antes)
Su máximo representante es el LINFOMA DIFUSO DE CÉLULAS GRANDES:
· Es una masa de crecimiento rápido de un ganglio o extraganglionar (hueso, cerebro, tracto digestivo), pero no suele estar diseminado en el momento del diagnostico.
· Caracterizado por infiltración por células linfoides grandes (CD19, CD20), con nucléolos grandes, frecuentes mitosis, que infiltran difusamente y destruyen la arquitectura del ganglio.
· Sus variantes morfológicas son:
– Linfoma centroblástico (es un linfoma B folicular difuso).
– Linfoma inmunoblastico.
– Linfoma rico en células T/Histiocitos. Se confunde fácilmente con el linfoma de Hodgkin, y expresan CD30, pero no CD15.
– Linfoma anaplásico plasmablástico. Se confunde con metástasis de seminoma.
– Linfoma ALK positivo. Solo se diagnostican mediante inmunohistoquímica.
· Es una neoplasia muy agresiva, mortal sin tratamiento, pero puede curar con quimioterapia.

4. LINFOMA DEL MANTO  (LNH)                   cancer de cervix
Linfoma de tipo B, donde en los ganglios afectados hay proliferación de células del manto folicular (rodeando el centro germinativo de los folículos). Es de células pequeñas.
– Morfología: las células linfoides son pequeñas, de núcleos hendidos (y expresan CD20 y CD5).
– Afecta a ganglios de forma diseminada, y normalmente también a medula ósea y bazo, incluso en un 30% hay linfocitosis en sangre periférica.
– A veces constituye una poliposis linfomatoide multifocal en el intestino (delgado y grueso).
5. LINFOMA DE LA ZONA MARGINAL
Linfoma de tipo B (ya que las célula expresan CD20, y son CD5-).
– Etiología: diversas translocaciones (11;18), (14;18), (1;14).
– Localización: se localiza en ganglios bazo y frecuentemente en tejido linfoide extraganglionar (en mucosas = Linfoma MALT, y órganos con inflamaciones autoinmunes = glándulas salivares y tiroides).
– En estomago aparece asociado a infección por Helicobacter Pylori; primero tiene un curso indolente que cura con AB, pero que se disemina en fases avanzadas.
6. MICOSIS FUNGOIDE (LINFOMA T CUTÁNEO EPIDERMOTRÓPICO)
Linfoma de células T CD4+ (y por tanto CD3+), que afecta a adultos.
– Clínica: afecta a la piel provocando manchas, placas y tumores, incluso eritrodermia ocasional.
Cuando sale a sangre (fase leucémica), se le llama síndrome de Sézary.
– Morfología: las células linfocitarias tienen tropismo por la epidermis, y la infiltran, formando a veces agrupaciones llamadas microabcesos de Pautrier. Este evoluciona a infiltrado en banda y luego a tumor.
– Puede transformarse en un linfoma de alto grado.
LESIONES PRECURSORAS DEL CÁNCER DE CÉRVIX (CIN)
Tanto la citología del cuello uterino (teñidas con test de Papanicolau) como la biopsia cervical (útil en el diagnostico definitivo) son los dos métodos dx principales para la prevención del cáncer de cérvix.
Las lesiones precursoras de cérvix son lesiones intraepiteliales (siempre están por encima de la membrana basal que separa el epitelio escamoso del TC que hay debajo), localizadas en la zona de transición (entre endo y ectocervix). Se dividen en:
· L-SIL (lesión intraepitelial de bajo grado):
o CIN-I: las alteraciones afectan al 1/3 basal del epitelio y son poco acentuadas.
· H-SIL (lesión intraepitelial de alto grado): las alteraciones afectan a >1/3
o CIN-II: las alteraciones afectan al 50% del espesor del epitelio.
o CIN-III: las alteraciones afectan a >75% del espesor del epitelio.
o Carcinoma in situ: si afectan al 100% del espesor del epitelio.
Estas lesiones tienen mucha relación en su origen con el HPV; además, la diferente evolución de las lesiones depende de la capacidad transformante del virus causal:
· HPV de alto riesgo (serotipos 16,18): la capacidad transformante es alta, y el tumor progresa de grado I a III y luego a carcinoma in situ.
· HPV de bajo riesgo: las lesiones pueden permanecer sin evolución o incluso involucionar.
Por todo esto es importante serotipar el tipo de HPV para ver el riesgo de transformación (las lesiones que muestran en inmunohistoquímica p-16 muy positivo indican replicación viral, y peor pronostico).

3. CÁNCER DE CÉRVIX (carcinoma epidermoide)
El carcinoma epidermoide es cáncer de cérvix más frecuente (70%). Aparece sobre todo a partir de los 40 años (aunque puede aparecer a cualquier edad).
· Factores predisponentes:
o Muy influido por relaciones sexuales (aumenta con alto numero de compañeros
sexuales, coito a edad temprana, no uso de sistemas de barrera).
o Aumenta a bajo nivel socioeconómico y baja higiene, y consumo de tabaco.
o Muy influido por infección por VPH (factor etiológico principal de este cáncer).
· Clínica: asintomático al inicio; posteriormente metrorragia en agua de lavar carne (liquido mezclado con sangre). Puede haber dolor y signos de extensión a vejiga…
· Diseminación: Por continuidad (la mas frecuente, a vagina, útero, vejiga, uréter…), metástasis linfáticas (ganglios pelvianos e iliacos principalmente), Metástasis hematógenas (poco frecuente).
· Morfología: o Macro: hay diferentes formas:
– Exofítico: poco frecuente (crece como un pólipo).
– Ulcerado: + frecuente (lesión deprimida, roja, mal delimitada, en zona d transición).
– Infiltrante (endofítico): infiltra estroma cervical.
o Micro: Tienen distinto grado de diferenciación (aunque el 80% son poco-
moderadamente diferenciados). El estudio morfológico debe incluir:
· Infiltración: profundidad de la infiltración en la pared del cuello.
· Extensión: a parametrios.
· Vascularización: permeación vascular tumoral.
· Bordes: del tumor (expansivos o infiltrativos).
· Grado de diferenciación tumoral.
· Reacción inflamatoria peritumoral (asociada a buen pronostico).
§ Carcinoma microinvasivo: carcinoma que permite tratamiento conservador por
el nulo riesgo de metástasis, si la invasión es pequeña (infiltración 5mm,>
extensión en superficie 7mm,>
lesión 3).
· Estadiaje: esta clasificación permite calcular el pronostico:
o Estadio 0: carcinoma in situ. // I: confinado a cérvix.
o II: extensión fuera d cérvix, pero sin alcanzar pared pélvica ni 1/3 inferior de vagina.
o III: alcanza pared pélvica, 1/3 inferior de vagina o ambos.
o IV: extensión más allá de pelvis verdadera, o infiltración de vejiga o recto.
· Pronostico: la supervivencia a 5 años es del 90% en estadio I, hasta el 10% en estadio IV.

HIPERPLASIA DIFUSO NO TÓXICA O BOCIO SIMPLE.
Se conocen dos formas: esporádica y endémica.
– La esporádica se da en la edad adulta sobre todo en mujeres, es de causa diversa (como puede ser el consumo de sustancias que interfieran en la función tiroidea).
– El bocio endémico se manifiesta desde la infancia en regiones geográficas montañosas con escasez de yodo en el agua de bebida y alimentos, como ocurre en España (granada y Navarra).
PATOGENIA: falta de yodo en la dieta. Al disminuir T3 y T4 se estimula la producción de TSH por parte de la hipófisis. Este exceso de TSH induce proliferación folicular y síntesis hormonal con el fin de compensar.
MACRO.El tiroides está difusamente aumentado de tamaño, de color pálido y mayor consistencia.
MICRO: numerosos foliculos pequeños tapizados por epitelio cilíndrico seudoestratificado. Existe escaso coloide, con vacuolas reabsortivas.
Cuando se consigue compensar la función tiroidea mediante hiperplasia difusa, el tiroides va a comenzar a desarrollar una serie de cambios que van a dar lugar al bocio coloide nodular.
HIPERPLASIA NODULAR COLOIDE (O BOCIO NODULAR COLOIDE)
Es la forma más frecuente de bocio hiperplásico. Es la forma evolutiva mas frecuente de bocio difuso.
Consiste en la presencia de un tiroides aumentado de tamaño con numerosos nódulos, que deforman notablemente su superficie.
MACRO: Al corte se observa que los nódulos tienen morfologia variable. Unos contienen material pardo oscuro, translúcido, de aspecto gelatinoso. Otros nódulos son de color claro, más consistentes. Existen áreas de hemorragia y los focos de calcificación son frecuentes.
MICRO: se observan folículos dilatados conteniendo coloide denso, sin vacuolas reabsortivas. Los folículos están tapizados por un epitelio aplanado.

TIROIDITIS
Inflamación del tejido tiroideo. Hay 4 tipos:
· TIROIDITIS DE HASHIMOTO:
o Etiología: autoinmune, frecuente en mujeres. En la mayoría hay anticuerpos antiperoxidasa tiroidea en suero.
o Clínica: suele cursar con hipotiroidismo (y a veces bocio), pero no esta indicada la
cirugía si el bocio no es compresivo.
o Macro: el tiroides es grisáceo (por el tejido linfoide), con muchos nódulos, consistencia blanda (recuerda a un ganglio linfático).
o Micro: destrucción de folículos tiroideos (sustituidos por tejido linfoide maduro, con
muchos folículos linfoides con centro germinativo y periferia con células plasmáticas).
Transformación oncocítica del epitelio de los folículos (los oncocitos en el tiroides se llaman células de Hürtle).
· TIROIDITIS SUBAGUDA LINFOCITARIA INDOLORA:
o Etiología: autoinmune, frecuente en mujeres tras el parto, y adultos de edad media. Hay tambien presentes anticuerpos antitiroideos (por lo que se considera variante de Hashimoto).
o Clínica: tumefacción no dolorosa del tiroides, e hipertiroidismo (? Hashimoto).
o Micro: destrucción folicular focal con infiltrados linfocitarios.
o Evolución: en la mayoría cura (no progresa a tiroiditis crónica); 1/3 de los pacientes
evolucionan a hipotiroidismo.
· TIROIDITIS AGUDA GRANULOMATOSA DE QUERVAIN:
o Etiología: viral (suele precederse d 1 infección respiratoria, mujeres d edad media.
o Clínica: tumefacción dolorosa (en parte anterior del cuello), fiebre, astenia, mialgias.
o Micro: destrucción del epitelio folicular, rodeado primero de PMN y luego de
macrófagos y CGM (células gigantes multinucleadas, ps coloide sale al exterior y actua como cuerpo extraño), formando granulomas alrededor d los folículos destruidos.
o Evolución: cura en un par de meses.
· TIROIDITIS DE RIEDEL:
o Etiología: inflamación crónica fibrosante del tiroides de etiología desconocida (sugiere relación con una proliferación fibromatosa del tejido conjuntivo, ya que esa fibrosis ocurre en otros tejidos). Típico de adultos (más frecuente en mujeres)
o Clínica: masa dura, no dolorosa, en zona tiroidea (en casos avanzados, hipotiroidismo).
Si la inflamación crónica fibrosante se extiende, provoca disfagia, disfonía y disnea.
o Macro: tiroides aumentado de tamaño y fibroso, muy adherido a tejidos adyacentes.
o Micro: destrucción de folículos tiroideos (sustituidos por tejido fibroso denso).
HASHIMOTO/ SUBAGUDA LINFOCIT./ AGUDA GRANULOMT. /RIEDEL
Autoinmune: Ac antipx. Autoinmune: Ac antitir. Viral (tras infecc). Desconocida (fibrosa).
Mujeres 7:1. Mujeres postparto. Mujeres EM. Adultos (>mujeres 4:1) .
Hipotiroidismo (bocio). NO DOLOR, Hiper>Hipo. SI DOLOR. NO DOLOR (hipo)
Destrucción = TEJIDO LINFOIDE. Destrucción folículos = INFILTRADO LINF. Destrucción epitelio = GRANULOMAS. Destrucción = TEJIDO FIBROSO DENSO.

ENFERMEDAD DE GRAVES (o hiperplasia difusa tóxica)    carcinoma
Hiperplasia difusa del tiroides, afecta a adultos jóvenes (más a hombres 5:1).
· Clínica: hipertiroidismo, oftalmopatía infiltrativa (exoftalmos y retracción palpebral) y dermatopatía infiltrativa (mixedema pretibial). Suele provocar también bocio.
· Etiología: autoinmune, por deficiente función de LT supresores (permiten proliferación excesiva de LTh, estimulando a linfocitos B, que producen Ac, que provocan:
o Al unirse a las células foliculares, estimulan su función y el crecimiento tiroideo.
o Al unirse a fibroblastos perioculares, provocan que sinteticen colágeno, provocando
retracción palpebral.
o Facilitan acumulo de MPS retroorbitarios, facilitando la protrusión ocular (exoftalmos).
· Morfología: tiroides grand, d consistencia alta, y color pálido. Los folículos tienen:
o Epitelio hiperplásico y células altas de núcleos pseudoestratificados.
o Coloide pálido con vacuolas de tipo reabsortivo.
o Puede haber infiltrado linfoplasmocitario en el intersticio interfolicular y en tejidos
perioculares.
CARCINOMA PAPILAR DE TIROIDES
Tumor epitelial maligno, derivado del epitelio folicular. Es el más frecuente (75% de neoplasias de tiroides). Afecta a adultos (30-40 años), más a mujeres 3:1, y se asocian a radiaciones ionizantes.
· Clínica: podemos detectar:
o Solo el nódulo tiroideo (carcinoma).
o Nódulo tiroideo + ganglio cervical aumentado (por metástasis linfática).
o Solo el ganglio metastásico cervical (sin palpar lesión en el tiroides).
· Macro: puede ser nodular, quístico, esclerosante focal o esclerosante difuso.
· Micro: Las células tienen sus NUCLEOS EN VIDRIO ESMERILADO: irregulares, con una membrana nítida y contenido claro (aspecto esmerilado), con pseudoinclusiones en su interior. Presencia de cuerpos de psammoma (concreciones calcáreas concéntricas). Al ser PAPILAR, las células se disponen formando papilas (estructuras digitiformes con un eje conjuntivo central y capas de células epiteliales alrededor). VARIANTES:
– FOLICULAR: las células se disponen formando folículos de aspecto oncocítico
(carcinoma papilar con patrón folicular o folicular oncocítico). Mejor pronostico.
– ESCLEROSANTE: además de áreas papilares y solidas, hay intensa reacción
desmoplástica que afecta a la glándula tiroidea. Asociado a metástasis ganglionares.
– MICROPAPILAR: papilas muy pequeñas (1cm)>
extirpado por otras patologías (Graves, Hashimoto…).
· Evolución: se clasifican en estadios:
o Estadio I: tumor solo en tiroides (supervivencia a 5 años: 98%).
o Estadio II: metástasis ganglionares en ganglios del cuello (supervivencia 98%: no empeora el pronostico). Como hemos visto, a veces las metástasis son la primera manifestación.
o Estadio III: infiltra tejidos blandos del cuello (supervivencia 70%).
o Estadio IV: metástasis hematógenas a distancia (la supervivencia cae).
· Tratamiento: quirúrgico (tiroidectomía total), ya que muchas veces el tumor es multicéntrico.

CARCINOMA FOLICULAR DE TIROIDES
Carcinoma de tiroides poco frecuentes (no más de 15-20%). Forma folículos, pero el núcleo de sus células no es en vidrio esmerilado como en el carcinoma papilar.
· Para el diagnostico se requieren criterios histológicos: invasión de la capsula y/o presencia de permeación neoplásica intravascular.
· Macro: hay dos variantes:
o Mínimamente invasivo: igual que un adenoma folicular, pero además hay invasión de la capsula o vasos de la capsula (o ambos).
o Ampliamente invasivo: la neoplasia penetra en el tejido tiroideo adyacente.
· Micro: tumor formado por folículos (parecido al adenoma folicular), pero al buscar
minuciosamente, encontramos que la capsula de tejido conjuntivo que le rodea está rebasada, o bien que nidos de folículos están en la luz de vasos de la capsula.
· Suele diseminar vía hemática (metástasis a hígado, pulmón y hueso). Supervivencia del 70% en el mínimamente invasivo, y sólo un 30% en el ampliamente invasivo.
· Tratamiento: quirúrgico (extirpación del hemitiroides + I131).
6. TUMOR DE CÉLULAS DE HÜRTLE
Tumor tiroideo formado por oncocitos (células de citoplasma amplio, acidófilo y granular que contienen gran cantidad de megamitocondrias), que puede corresponder a un carcinoma papilar o folicular (por tanto no es una variable específica):
· Primero, fijarnos en los núcleos de las células:
o Si son en vidrio esmerilado: carcinoma papilar de células de Hürtle.
o Si no, valorar criterios de infiltración:
··Si infiltra capsula o vasos capsulares: carcinoma folicular de células de Hürtle.
·Si no infiltra: adenoma folicular de células de Hürtle.
CARCINOMA MEDULAR DE TIROIDES
Tumor tiroideo derivado de las células parafoliculares (secretoras de calcitonina).
· Puede ser esporádico o familiar (20% de los casos, autosómico dominante).
o Si es familiar, puede ser solitario o asociado a una NEM (NEM-2a o NEM-2b).
o En las formas familiares hay mutación del oncogén ret, lo que se usa para su diagnostico y para screening familiar.
· Macro: tumor único (o múltiple en formas familiares), blanquecino, de consistencia firme pero mal delimitado al parénquima adyacente.
· Micro: formado por celulas poligonales, de aspecto inocente, sin atipias ni mitosis.
o Inmunohistoquímica: positividad para cromogranina y calcitonina.
o En el estroma tumoral hay depósitos de sustancia amiloide derivados de péptidos
modificados de calcitonina.
· La neoplasia infiltra estructuras del cuello, y da metástasis linfáticas y hemáticas.

SÍNDROME DE CUSHING       polimiositis
Síndrome con hiperfunción cortical con hipersecreción de cortisol.
· Clínica: cara de luna llena con obesidad troncular; atrofia cutánea y muscular con osteoporosis, debilidad, hirsutismo, intolerancia a la glucosa, encefalopatía, inmunodepresión e infecciones.
· AP: la morfología de la corteza suprarrenal varía según la etiología:
o Iatrogénica (administración prolongada de corticoides): atrofia bilateral.
o Adenoma basófilo o hiperplasia hipofisaria: hiperplasia bilateral.
o Secreción ectópica de ACTH: hiperplasia
o Lesión cortical: hiperplasia, adenoma o carcinoma unilateral. Si es funcionante, hay
atrofia contralateral (puede no ser funcionante):
– Hiperplasia cortical: hiperplasia bilateral y secundaria a un aumento de ACTH. Hay aumento de las capas reticular y fasciculada, con engrosamiento
difuso de la corteza. *Variante: hiperplasia micronodular pigmentada (en niños, no relacionada con ACTH; células con pigmentos tipo melanina).
– Adenoma cortical: tumor único, unilateral, bien definido, amarillento. Corteza adyacente y contralateral atróficas. Formado por células grandes, microvacuoladas, sin atipias ni mitosis.
– Carcinoma cortical: tumor grande, no encapsulado, infiltra el retroperitoneo. Formado por células grandes, con altas atipias y mitosis. Hay áreas de necrosis y hemorragia.
HIPERALDOSTERONISMO
Primario: · 70% Adenoma cortical con hipersecreción de aldosterona (síndrome de Conn). Los adenomas son tumores pequeños, solitarios, y sus celulas se parecen a las de la capa fasciculada cortical. · 30% Hiperplasia cortical. El carcinoma secretor de aldosterona es muy poco frecuente.
Secundario: por activación del sistema renina-angiotensina, que se produce por:
· Isquemia renal, o estados de edema crónico.
· Tumores productores de reninaToma de anticonceptivos, diabetes insípida y síndrome de Bartier (hiperplasia de celulas del aparato yuxtaglomerular).
· En el hiperaldosteronismo secundario la morfología de las suprarrenales suele ser normal.
POLIMIOSITIS
Miopatía inflamatoria en que las fibras musculares son el tejido diana de un proceso inmunológico
mediado por linfocitos T CD8+ (citotóxicos).
– Clínica: cursa con debilidad muscular que inicia tras los 20 años (raro en niños).
– Morfología: necrosis de células musculares y fenómenos regenerativos, con presencia de
infiltrados inflamatorios en el endomisio (de neutrófilos si es agudo, y de linfocitos y
macrófagos si es crónico). Con el tiempo hay fibrosis y atrofia de las fibras musculares.

SISTEMA SIMPÁTICO-ADRENAL
Es un sistema neuroendocrino que se encarga de la secreción de catecolaminas para actuar en zonas desinervadas de forma duradera. Derivan de las células primitivas de la cresta neural, dando: M2 (se quedan en los ganglios simpáticos), M1 (maduran a neuronas, dando neuroblastomas) y M3 (maduran a células cromafines, dando feocromocitomas).
Está formado por: Sistema nervioso simpático; Medula suprarrenal (parte central de la glándula, formada por células cromafines, ya que se tiñen de color pardo con la reacción cromafín, lo que evidencia que hay catecolaminas, y una red vascular capilar alrededor); paraganglios cromafines (situados a ambos lados de la columna, crecen hasta los 3 años y luego involucionan) formados por células cromafines y células ganglionares.
Las neoplasias más frecuentes dependen de la edad:
– Infancia: estirpe neural (neuroblastoma, ganglioneuroblastoma y ganglioneuroma)
– Adulto: células cromafines (hiperplasia medular suprarrenal y feocromocitoma).
TUMORES NEURALES: son los 4º tumores más frecuentes en niños. Pueden situarse en cualquier parte del SNS, pero sobre todo en abdomen (suprarrenal y ganglios paravertebrales).
Micro: blancos, voluminosos, blandos cn áreas de hemorragia, necrosis y calcificación.
NEUROBLASTOMA: tumor muy indiferenciado, en que las células están alrededor de un espacio central claro, formando SEUDORROSETAS DE HOMER-WRIGHT (en el que se encuentran las prolongaciones fibrilares de las células).
GANGLIONEUROBLASTOMAS: tumores neuronales con diferenciación a células
ganglionares (núcleo mas grande, y sustancia de Nissl = gránulos basófilos en
citoplasma). También aparecen células de Schwann (estroma schawanniano).
– Grado histológico: depende de: Capacidad de los neuroblastos primitivos para diferenciarse en células ganglionares. Y de la cantidad de material eosinófilo neurofibrilar.
– Los neuroblastomas y ganglioneuroblastomas pueden madurar o sufrir
regresión espontanea.
GANGLIONEUROMA: tumor benigno poco frecuente, típico de niños. Son bien
delimitados y blanquecinos, formados por células ganglionares y células de Schwann (lo aunque hay zonas sin células ganglionares que pueden confundirse con un
neurofibroma). Suelen mostrar en su seno areas gelatinosas o seudoquísticas.
TUMORES DE CÉLULAS CROMAFINES: tienen excesiva producción de catecolaminas, puede ser continua (dan HTA mantenida) o discontinua (HTA paroxística).
o HIPERPLASIA MEDULAR SUPRARRENAL: hablamos de ella cuando la glándula es
macroscópicamente normal, pero con aumento de tamaño (difuso o nodular). Cuando la hiperplasia es multinodular hay que hacer DD con el feocromocitoma,
según el tamaño: 1cm feocromocitoma.
o FEOCROMOCITOMA: paraganglioma (ya que sus células son afines al dicromato, y
también a la reacción cromafín). Pueden ser esporádicos o familiares (NEM, etc.). –Tumor del 10%: el 10% son extrasuprarrenales, bilaterales, malignos.
Macro: bien delimitado, encapsulado con gran vascularización. Si es grande, tiene degeneración isquémica (necrosis, hemorragia) en el centro.
Micro: células son eosinófilas, con muchos capilares alrededor. Pueden tener: Pseudoinclusiones celulares y glóbulos hialinos intracitoplasmáticos
(PAS+ y diastasa resistentes). Abundantes vacuolas lipídicas degenerativas que simulan tumores corticales (hay que hacer inmunohistoquímica con enolasa neuronal
especifica y cromogranina para diferenciarlos). Hay distinto grado de atipia, y no suele haber mitosis. Aun así, el grado de atipia no es predictivo del comportamiento biológico. Los únicos criterios seguros de malignidad son las metástasis.
1cm>

PÁNCREAS ENDOCRINO          NEM
El páncreas endocrino está formado por los islotes de Langerhans, que contiene distintos tipos celulares que se identifican con inmunohistoquímica (células beta, alfa, delta…). Los tumores derivados de ellos cursan con producción de hormonas y se asocian a otros tumores endocrinos. Pueden ser adenomas y carcinomas, pero la hiperplasia de islotes provoca una clínica parecida.
– ADENOMA: tumor bien delimitado, blando y rojizo (muy vascularizado).
o Micro: cordones y lóbulos de células epiteliales con estroma muy vascularizado
alrededor. Secretan hormonas (demostrables por inmunohistoquímica): pueden ser
insulinomas, glucagonomas, gastrinomas…
o Clínica: puede ser por:
Compresión: del drenaje pancreático o de estructuras vecinas (colon).
Secreción de hormonas, dando: Hiperinsulinismo (da crisis hipoglucémicas con trastornos psíquicos), Síndrome de Zollinger-Ellison: ulceras por hipersecreción de gastrina, NEM-I: con lesiones hipofisarias, paratiroideas e islotes (dan
Hiperparatiroidismo).Otros cuadros por producción de glucagón, VIP (diarrea con
hipopotasemia), somatostatina, serotonina…
– HIPERPLASIA DE ISLOTES: hay dos tipos:
o DIFUSA: presencia de islotes gigantes en recién nacidos hijos de diabéticas.
o NODULAR: presencia de nódulos similares a adenomas (debe de haber solo uno, si hay varios no se trataría de adenomas sino de hiperplasia adenomatosa).
– CARCINOMA: solo se distingue del adenoma por la presencia de metástasis.
NEOPLASIAS ENDOCRINAS MÚLTIPLES (NEM)
Grupo de síndromes familiares (con herencia dominante) que pueden afectar a la vez a varios órganos endocrinos. Hay distintos tipos:
– NEM-I (SÍNDROME DE WERMER).
o Poco frecuente, por mutación del gen supresor MEN-1.
o Afecta a 3 glándulas: paratiroides (adenoma o hiperplasia), hipófisis (adenoma o
hiperplasia, frecuentemente prolactinoma) e islotes de Langerhans (adenoma,
hiperplasia o carcinoma). Ademas, suele asociar hiperplasia de corteza suprarrenal.
o Clínica: alteraciones hormonales diversas, pero siempre da hiperparatiroidismo.
También puede comprimir o dar clínica hormonal (glucagón, VIP, somatostatina…).
o Las hiperplasias suelen ser nodulares (con nódulos múltiples), siendo hiperplasias
adenomatosas (ya que los adenomas son únicos).
– NEM-IIa (SÍNDROME DE SIPPLE).
o Por mutación del protooncogen ret del cromosoma 10, en la línea germinal.
o Produce feocromocitoma, hiperplasia paratiroidea y carcinoma medular de tiroides (que se asocia a hiperplasia de células C secretoras de calcitonina).
o Dx: hacer estudio genético familiar (protooncogen RET), estudio de calcitonina
(aumentado en familiares afectos).
o El carcinoma tiroideo suele ser multicéntrico, el feocromocitoma bilateral, y el
paratiroides suele producir hiperparatiroidismo.
– NEM-IIb:
o Por mutación del protooncogen RET del cromosoma 10, pero distinta a NEM-IIa.
o Igual que NEM-IIa, pero sin hiperparatiroidismo y con ganglioneuromas mucocutáneos y habito marfanoide.

LESIONES ELEMENTALES DE LA PIEL
A) LESIONES MACROSCÓPICAS
– MÁCULA: zona de piel de distinta coloración, por exceso o por defecto (hipercromáticas o hipocrmáticas, un ejemplo de estas ultimas es el vitiligo, enfermedad autoinmune d piel en la q se destruyen melanocitos por Lt). Según origen:
Vasculares: eritrodermia (dilatación de capilares por el sol), angioma plano…
Melánicas: pecas (aumento melanina), manchas café con leche (manchas de la edad), lentigo (hiperplasia melanocítica). A veces las manchas café con leche se asocian a una enfermedad más compleja (enfermedad de von-Rockelhausen, o neurofibromatosis), y tienden a malignizarse cuando adquieren un tamaño determinado.
Otras pigmentaciones: telangiectasia (vasos), ictericia (bilirrubina), argiria (plata)…
– PÁPULA: engrosamiento aplanado (no cupuliniforme). Según su localización:
o Epidérmicas: verrugas planas (son papilomas de epidermis) múltiples (VPH).
o Dermis: amiloidosis cutánea (deposito de amiloide).
o Mixta: liquen plano (lesión papulosa autoinmune contra el queratinocito basal con
engrosamiento dermoepidérmico), sífilis secundaria y sus lesiones liquenoides (en palmoplantar y collarete de Venus).
o Folicular: por infección contra el folículo piloso. Ej: acné.
– NÓDULO: engrosamiento cupuliforme (implica lesión profunda. Según su etiología:
o Metabólico: deposito de sustancias. Ej: tofo gotoso. Amiloidosis.
o Inflamatorio: por granulomas cutáneos (lupus vulgar de la TBC cutánea) en el tejido celular subcutáneo.
o Tumoral: queratosis seborreica (hiperplasia melanocítica). Es benigna, por edad.
– HABÓN: vasculitis con edema (liquido) en la dermis papilar, q sobreeleva la epidermis dando pápula o nódulo. Si apretamos deja fóvea. Ej: picadura de mosquito.
– LESIONES LIQUIDAS: por acumulo de liquido en la epidermis (intraepidérmico) o debajo de ella (subepidérmico). Según su tamaño: Vesícula (5mm)>Ampolla (>5mm). Pústula: cuando contiene pus en su interior.
– QUERATOSIS: engrosamiento del estrato córneo MACROscópico. Puede ser:
o Escama: engrosamiento del estrato corneo (por esceso de maduración epitelial):
Ictiosis: falta de desaparición de desmosomas (piel engrosada y descamativa).
Sarna (escabiosis): el parasito vive en el estrato corneo y se desplaza en el. Ocurre X bajada de defensas. Se mantiene el córneo cn varias capas y no se descama la piel.
o Costra: engrosamiento del estrato corneo por liquido (infiltrado PMN + edema). Se conoce como escama húmeda.
o Eczema: engrosamiento del estrato corneo por inflamación (atópico, de contacto…)
– SOLUCIÓN DE CONTINUIDAD: o Erosión: solución de continuidad que no llega a la membrana basal (se repara sola).  o Ulcera: sobrepasa la membrana basal.
B) LESIONES MICROSCÓPICAS
– ESTRATO CORNEO: Hiperqueratosis: engrosamiento del estrato corneo MICROscópico. Puede ser: Ortoqueratosis: con células bien diferenciadas, buena maduración. Paraqueratosis: las células mantienen sus núcleos (crecimiento excesivo).
– ESTRATO GRANULOSO: Hipergranulosis: engrosamiento gracias al estrato granuloso (estrato corneo normal). Agranulosis: engrosamiento sin estrato granuloso. El corneo se queratiniza sin pasar por la fase anterior.
– ESTRATO ESPINOSO (MALPIGHIANO):
Acantosis: engrosamiento del estrato espinoso. Como la epidermis se nutre por difusión desde la dermis, conforme crece llegará un momento en que se necrose.
Papilomatosis: pliegue del epitelio xa evitar esta necrosis vascular, formando papilas. // Espongiosis: edema intercelular (entre los queratinocitos).
Balonizacion: edema intracelular inicial (células se hacen redondos como balones). // Acantolisis: perdida de unión intercelular (desmosomas); base de ampollas/vesículas. // Disqueratosis: queratinización celular anómala (precoz) // Exocitosis: células salen de vasos a epidermis (PMN= infl. aguda; linfocitos = crónica).
Microabcesos: células inflamatorias en grupos en la epidermis.
– QUISTE: cavidad patológica llena d likido y rvstida d epitlio. Ej: obstrucción glandular.  – FIBROSIS: cicatriz q se forma ante 1 agresión en la piel (heridas, quemaduras).

TUMORES MELANOCÍTICOS
NEVUS MELANOCÍTICO CONGÉNITO
Lesión melanocítica que aparece desde el nacimiento. Un 7-8% pueden malignizar (por lo que se consideran lesiones precancerosas).
· Características: simétrico, bordes definidos y circunscritos, color homogéneo y 6mm>
· Histológicamente: presenta dos componentes:
o Componente de unión: en la epidermis.
o Componente de nevus: en la dermis (melanocitos pequeños que se disponen alrededor de los vasos, nervios o anejos cutáneos). El área que ocupa el componente de unión debe ser similar al del componente de nevus que ha migrado a dermis.
· DD: Para diferenciar los nevus congénitos, debemos buscar:
o Población microcítica.
o Sus dos componentes.
o Que los nevus estén individualizados o en pequeños grupos en la dermis.
o Que formen parte de los anejos cutáneos del tejido celular subcutáneo.
NEVUS DISPLÁSICO
Lesión melanocítica que posee displasia en la histología, es la lesión básica precursora de melanoma. Características: asimétrico, bordes mal delimitados, color heterogéneo y >6mm de tamaño.
Histológicamente:
o Posee, como el nevus congénito, un componente de unión (en epidermis) y un
componente de nevus (en dermis); pero aquí el componente de unión ocupa un área
mayor que la del componente migrado a dermis.
o Además, presenta atipia estructural, atipias citológicas y respuesta mesenquimal.
Criterios clínicos diagnósticos para nevus atípicos:
o A: Asimetría: una mitad es distinta a otra.
o B: Bordes irregulares: bordes poco delimitados.
o C: Color variado: cambios de color de una zona a otra (sombras…).
o D: Diámetro: >6mm normalmente.
o E: Evolución: es el factor + importante (cambios bruscos en ls caracteristics previas).
Familiaridad: Síndrome del nevus displásico (SND): alteración genética familiar (autosómica dominante) en que los miembros de la misma familia presentan múltiples nevus, habiendo predisposición al melanoma. Hay varios tipos:
A: mutación esporádica (fenotipo típico de SND).//B: SND en el sujeto y su familia.// C: SND y melanoma en el sujeto.//D: SND familiar y melanoma en un familiar.//E: SND familiar y melanoma en varios familiares.
5. DIFERENCIAS ENTRE NEVUS CONGÉNITO Y DISPLÁSICO
NEVUS CONGÉNITO / NEVUS DISPLÁSICO
Simétrico. Asimétrico
Bordes definidos y circunscritos . Bordes mal definidos
Color homogéneo. Color heterogéneo
6mm
Componente de unión = Componente nevus. Componente unión > componente nevus
Células típicas. Células displásicas (atipia estructural, citológica).
6mm.>

6. ESTUDIO DE EXTENSIÓN HISTOLÓGICA DEL MELANOMA
Se hace mediante dos clasificaciones, y es muy importante para el pronóstico del tumor. Son:
· CLASIFICACIÓN DE CLARK: mide la invasión CUALITATIVAMENTE, según la región histológica de piel a la que infiltra:
o I: epidermis. V
o II: unión dermoepidérmica.
o III: dermis papilar.
o IV: dermis reticular.
o V: hipodermis.
· ÍNDICE DE BRESLOW: mide la invasión CUANTITATIVAMENTE, con la distancia en milímetros entre la capa granulosa y el melanocito más profundo.
o I: 0,75>
o II: 0,76-1,5 mm. Grosor y malignidad intermedios. Poca probabilidad de metástasis.
o III: 1,51-4 mm. Grosor moderado. Alta malignidad. Alta probabilidad de metástasis.
o IV: >4mm. Grosor elevado. Muy alta malignidad. Escasa supervivencia.

HIPERPLASIA MELANOCÍTICA
También llamada léntigo, consiste en una mácula ovalada de color pardo que suele ser multiple y se localiza en piel y mucosas.
MICRO: aumento del numero de melanocitos en la hilera basal, lo que provoca el alargamiento de crestas interpupilares, que terminan en la dermis como formaciones redondeadas, a modo de maza. Los melanocitos estan aislados unos que otros, en hilera, sin mostrar agrupamientos nodulares.