Herencia Epigenética

La herencia epigenética resulta de la transmisión de secuencias de información no-ADN a través de la meiosis o mitosis. La información epigenética modula la expresión de los genes sin alterar la secuencia de ADN. El epigenoma es la información epigenética global de un organismo. Los 3 principales tipos de información epigenética son:

1. Metilación de la citosina del ADN.
2. Impronta genética.
3. Modificación de histonas.

Patología de la Herencia

El fenotipo de un individuo lo constituye el conjunto de sus características estructurales y funcionales. El genotipo es la composición genética del individuo, que se plasma en el fenotipo, gracias a la traducción del código genético. Cada gen, o porción de ADN que porta el código genético para la síntesis de una proteína específica, ocupa un sitio específico, o locus, en un cromosoma. Las diversas variantes o formas alternativas de cada gen ubicadas en el mismo locus de un determinado cromosoma se denominan alelos. Todos los genes autosómicos son bialélicos (un alelo procede del padre y el otro de la madre); en la mujer los genes del cromosoma X también son bialélicos, mientras que en el varón los genes ubicados en los cromosomas sexuales son monoalélicos (el alelo procede del padre o de la madre). Cuando los dos alelos del gen son iguales se dice que un individuo es homocigoto para ese alelo, y heterocigoto cuando son diferentes. Un haplotipo es un grupo de alelos ubicados en loci próximos de un pequeño segmento cromosómico, y que se heredan conjuntamente (p.ej. sistema HLA). Se denomina mutación a cualquier variación estable de la secuencia de bases nitrogenadas del ADN, tanto nuclear como mitocondrial, de un individuo, lo cual puede determinar alteraciones en su fenotipo. Hay que advertir que la secuencia de bases del ADN de determinados genes varía de unos individuos a otros sin que a este hecho tengan que atribuírsele en principio consecuencias patológicas. Cuando alguna de estas variaciones está presente en más del 1% de la población, en vez de mutación se habla de polimorfismo del ADN. Aunque en realidad se trata de mutaciones en el ADN producidas durante la evolución de la especie humana, los polimorfismos deben considerarse variantes de la normalidad que confieren diversidad fenotípica a la población general. Se distinguen 3 tipos de mutaciones:

1. Mutación genómica: consiste en la ganancia o pérdida de cromosomas completos (cromosomopatías numéricas).
2. Mutación cromosómica: se afecta la estructura visible de un cromosoma (cromosomopatías estructurales).
3. Mutación génica: es la alteración de un gen.

Pruebas para el Estudio de las Cromosomopatías

• Análisis citogenético convencional: valora las alteraciones cromosómicas mediante el estudio del cariotipo, donde se refleja el número, tamaño y forma de los cromosomas contenidos en una célula.
• Hibridación in situ fluorescente (FISH): consiste en la unión de un fragmento (sonda) de ADN marcado con un fluorocromo y el ADN diana del cromosoma. Las pruebas de estudio de las mutaciones génicas se llevan a cabo generalmente en el ADN obtenido de células nucleadas de sangre periférica. El método directo para detectar la localización y el tipo de mutación génica es la secuenciación del ADN, es decir, la lectura de todos los nucleótidos que componen el gen que se estudia. De entre las técnicas indirectas para la detección de mutaciones, destacaremos por su importancia las dos siguientes:
  • Digestión con enzimas de restricción.
  • Reacción en cadena de la polimerasa (PCR): sirve para generar múltiples copias (amplificación) de un fragmento específico de ADN. La técnica más reciente para el análisis pormenorizado de mutaciones de un gen, para el genotipaje (análisis de múltiples genes), e incluso para el estudio del transcriptoma, son los llamados microchips de ADN (microarrays).

Cromosomopatías

Las cromosomopatías numéricas se deben a mutaciones genómicas. Se habla de aneuploidía cuando existe pérdida o ganancia de algunos cromosomas, resultando un número no múltiplo de 23. En la poliploidía lo característico es la existencia de copias adicionales de todos los cromosomas, resultando un número total que es múltiplo de 23. Por último, el mosaicismo consiste en la coexistencia en un mismo individuo de, como mínimo, dos líneas celulares con dotación cromosómica distinta. Las cromosomopatías estructurales más típicas son la deleción o pérdida de fragmentos de cromosoma, y la traslocación, o reorganización de un cromosoma en la que se traslada un fragmento de cromosoma a otro lugar del mismo cromosoma, o a otro cromosoma distinto.

Mutaciones Génicas

• Mutación puntual: se sustituye una base nitrogenada por otra; se habla de transición cuando las bases intercambiadas son del mismo tipo (p.ej. cambio de una pirimidina por otra pirimidina) y de transversión si el cambio es de una purina por pirimidina, o viceversa.
• Deleción: es la eliminación de uno o más nucleótidos en una secuencia de ADN.
• Inserción de uno o más nucleótidos en una secuencia de ADN.
• Repetición en tándem de un trinucleótido del ADN, lo que produce una expansión de la molécula del ácido nucleico.

Tipos de Herencia

Herencia Autosómica Dominante

La herencia autosómica dominante se caracteriza porque la presencia de un solo alelo del gen mutado en un autosoma es suficiente para que se manifieste la enfermedad; por tanto, esta aparece ya en los individuos heterocigotos, o sea aquellos en los que solo es patológico uno de los dos alelos del mismo gen. («El alelo patológico domina al alelo normal»).

• Penetrancia incompleta: el concepto de penetrancia se refiere a la capacidad que tiene un alelo mutado dominante para manifestarse en el fenotipo de un individuo heterocigoto.
• Expresividad variable: se refiere a que el alelo mutado dominante puede determinar una expresión clínica más o menos florida de la enfermedad. Un tipo particular de expresividad variable es el fenómeno de la anticipación, según el cual algunas enfermedades tienden a hacerse más graves o a manifestarse a edades más tempranas a medida que se transmiten de una generación a otra.

Herencia Autosómica Recesiva

En la herencia autosómica recesiva la enfermedad solo se manifiesta cuando los dos alelos del gen están mutados. Los individuos heterocigotos para el alelo patológico, también llamados portadores, no se diferencian fenotípicamente de los homocigotos normales.

Herencia Autosómica Codominante

Determinados alelos se expresan por igual, sin que uno sea dominante y otro recesivo.

Herencia Ligada al Sexo

En la herencia ligada al sexo el gen mutado se localiza habitualmente en el cromosoma X. Lo más frecuente es la herencia recesiva, lo que significa que en la mujer la presencia de un alelo del gen mutado de uno de sus dos cromosomas X es insuficiente para presentar la enfermedad y solo la padecerá la mujer homocigota para el alelo mutado (esta eventualidad es rara).

Herencia Mitocondrial

Las mitocondrias poseen un genoma propio, aunque de características particulares, de forma que mutaciones del mismo pueden causar enfermedades hereditarias. La herencia mitocondrial se realiza de acuerdo con los siguientes principios:

• Solo la mujer es capaz de transmitir la enfermedad: esto se debe a que las mitocondrias del cigoto únicamente proceden del óvulo (en los espermatozoides, el ADNmt se confina en la cola, y por tanto se pierde en la fecundación).
• Todos los hijos e hijas de una mujer afectada heredan la mutación, y todos los hijos e hijas de un varón afectado son sanos.

Impronta o Huella Genómica

La impronta es la inactivación de la expresión de un gen, dependiendo de que sea heredado del padre o de la madre. En la impronta paterna el alelo inactivado es el del padre, y por ello únicamente puede heredarse la enfermedad por vía materna; y en la impronta materna ocurre lo contrario.

Herencia Poligénica y Multifactorial

Un rasgo se denomina poligénico cuando son varios los genes que contribuyen al fenotipo, y multifactorial si es el resultado de una interacción entre los genes mutados, factores ambientales y estilo de vida.