Ciclo de Krebs: Etapas y Función

El ciclo de Krebs, también conocido como ciclo del ácido cítrico, es una serie de reacciones químicas que ocurren en la matriz mitocondrial y son fundamentales para la respiración celular aeróbica. Su principal función es la obtención de energía en forma de NADH, FADH₂ y ATP.

Etapas del Ciclo de Krebs

1. Formación de citrato: La acetil-CoA (2 carbonos) se une al oxaloacetato (4 carbonos) mediante la enzima citrato sintetasa, formando citrato (6 carbonos).
2. Formación de isocitrato: El citrato se isomeriza a isocitrato a través de la formación de cis-aconitato, catalizado por la enzima aconitasa (isomerasa).
3. Oxidación de isocitrato a alfa-cetoglutarato: El isocitrato se oxida a alfa-cetoglutarato (5 carbonos) liberando CO₂. Esta reacción es catalizada por la isocitrato deshidrogenasa y produce la primera molécula de NADH.
4. Oxidación de alfa-cetoglutarato a succinil-CoA: El alfa-cetoglutarato se oxida a succinil-CoA (4 carbonos) liberando CO₂. La enzima alfa-cetoglutarato deshidrogenasa cataliza esta reacción, generando la segunda molécula de NADH.
5. Conversión de succinil-CoA a succinato: La succinil-CoA se convierte en succinato mediante la enzima succinil-CoA sintetasa. Esta reacción produce una molécula de ATP (o GTP en algunos organismos).
6. Oxidación de succinato a fumarato: El succinato se oxida a fumarato por la enzima succinato deshidrogenasa, generando una molécula de FADH₂.
7. Hidratación de fumarato a malato: El fumarato se hidrata a malato mediante la enzima fumarasa (hidrolasa).
8. Oxidación de malato a oxaloacetato: El malato se oxida a oxaloacetato por la enzima malato deshidrogenasa, produciendo la tercera molécula de NADH. El oxaloacetato se regenera y puede iniciar un nuevo ciclo.

En condiciones anaeróbicas, no hay formación de acetil-CoA ni se lleva a cabo el ciclo de Krebs. En su lugar, el piruvato se convierte en lactato (fermentación láctica) o etanol (fermentación alcohólica).

En condiciones aeróbicas, el piruvato ingresa a la matriz mitocondrial, se convierte en acetil-CoA y entra al ciclo de Krebs.

Regulación del Ciclo de Krebs

Cuando se forma un exceso de acetil-CoA, este se desvía hacia el hígado y se transforma en cuerpos cetónicos: acetona, acetoacetato y beta-hidroxibutirato. Estos cuerpos cetónicos pueden ser reconvertidos a acetil-CoA en otros tejidos.

Ciclo de la Urea

El ciclo de la urea es una ruta metabólica crucial para la eliminación del amoníaco, un producto tóxico del metabolismo de los aminoácidos. Este ciclo ocurre principalmente en el hígado, compartiendo reacciones entre la mitocondria y el citoplasma.

Etapas del Ciclo de la Urea

1. Formación de carbamoil fosfato: En la matriz mitocondrial, el CO₂ se combina con el NH₄⁺ (proveniente de la desaminación del glutamato) para formar carbamoil fosfato. Esta reacción es catalizada por la enzima carbamoil fosfato sintetasa I.
2. Formación de citrulina: El carbamoil fosfato se une a la ornitina mediante la enzima ornitina transcarbamoilasa, formando citrulina. Esta reacción también ocurre en la mitocondria.
3. Formación de argininosuccinato: La citrulina sale de la mitocondria hacia el citosol y se une al aspartato para formar argininosuccinato. La enzima argininosuccinato sintetasa cataliza esta reacción.
4. Formación de arginina y fumarato: El argininosuccinato se escinde en arginina y fumarato por la enzima argininosuccinato liasa (argininosuccinasa). El fumarato se desvía hacia otras rutas metabólicas.
5. Formación de urea y ornitina: La arginina se hidroliza por la enzima arginasa, liberando urea y ornitina. La urea se excreta a través de los riñones, mientras que la ornitina regresa a la mitocondria para reiniciar el ciclo.

Metabolismo de Lípidos

Rutas Metabólicas de los Lípidos

Los ácidos grasos se activan a acil-CoA. Para ingresar a la mitocondria, se les une una molécula de carnitina mediante la aciltransferasa I, liberando la coenzima A y formando acilcarnitina. Dentro de la mitocondria, la aciltransferasa II libera la carnitina y vuelve a unir el acil con la coenzima A, regenerando el acil-CoA.

Los triacilgliceroles se pueden transformar en ácidos grasos, que se oxidan mediante la beta-oxidación para obtener energía, o en glicerol, que puede entrar en la glucólisis (para obtener energía rápidamente) o en la gluconeogénesis (para formar glucosa).

La enzima triacilglicerol lipasa, presente en los adipocitos, moviliza las grasas de triacilglicerol a diacilglicerol y luego a monoacilglicerol, liberando ácidos grasos y glicerol. Esta enzima es activada por hormonas como la epinefrina y el glucagón.

Síntesis de Ácidos Grasos

La acil-CoA carboxilasa une dos moléculas de acetil-CoA para iniciar la formación de un ácido graso más grande en el citoplasma (proceso anabólico). Luego, el complejo ácido graso sintasa va añadiendo unidades de dos carbonos al ácido graso en crecimiento.

La acil-CoA carboxilasa se regula por:

• Producto (ácidos grasos)
• Sustrato (acetil-CoA)
• Inhibición por cualquiera de los anteriores

Lipoproteínas

Los lípidos, al ser insolubles en agua, se transportan en la sangre en forma de complejos llamados lipoproteínas:

• Quilomicrones: Transportan los triglicéridos desde el intestino a los tejidos a través de la sangre.
• VLDL (Very Low Density Lipoprotein): Lipoproteínas de muy baja densidad sintetizadas en el hígado. Viajan a través de la sangre.
• LDL (Low Density Lipoprotein): Lipoproteínas de baja densidad que depositan grasas en las arterias (colesterol «malo»).
• HDL (High Density Lipoprotein): Lipoproteínas de alta densidad que evitan la acumulación de grasa en las arterias (colesterol «bueno»). Transportan el colesterol desde los tejidos hacia el hígado.

División del Trabajo Metabólico

• Tejido adiposo: Almacena el exceso de energía en forma de triglicéridos. Cuando se requiere energía, la enzima triacilglicerol lipasa los transforma en ácidos grasos que se beta-oxidan en la mitocondria.
• Músculo: Requiere energía constantemente.
• Cerebro: Órgano de alta demanda energética. Utiliza principalmente glucosa como fuente de energía.
• Páncreas: Secreta insulina y glucagón, hormonas que regulan el metabolismo de la glucosa.
• Intestino delgado: Absorbe nutrientes como proteínas, ácidos grasos y glucosa.
• Hígado: Participa en el ciclo de la urea, la formación de cuerpos cetónicos, la síntesis de glucógeno y la acción del glucagón.

Interrelaciones entre Órganos

• Cerebro: Obtiene energía principalmente de la glucosa a través de la glucólisis. En ayuno prolongado, puede utilizar cuerpos cetónicos convertidos en acetil-CoA para el ciclo de Krebs.
• Corazón: Utiliza glucosa, ácidos grasos y cuerpos cetónicos como fuente de energía.
• Tejido adiposo: Almacena triglicéridos y libera ácidos grasos que pueden ser utilizados por el hígado, el músculo o el corazón.
• Intestino: Aporta nutrientes al torrente sanguíneo.
• Hígado: Realiza la glucólisis, la gluconeogénesis, la beta-oxidación, la síntesis de ácidos grasos y la formación de triglicéridos.
• Músculo: Utiliza ácidos grasos, cuerpos cetónicos y glucosa para obtener energía a través de la beta-oxidación, el ciclo de Krebs y la glucólisis.

Etapas en la Oxidación de Ácidos Grasos

1. Beta-oxidación: Produce unidades activadas de dos carbonos (acetil-CoA).
2. Ciclo de Krebs: Cada molécula de acetil-CoA se oxida en el ciclo de Krebs, produciendo 3 NADH, 1 FADH₂ y 1 ATP.
3. Cadena respiratoria: Los coenzimas reducidos (NADH y FADH₂) se reoxidan en la cadena respiratoria, generando una gran cantidad de ATP.

Cetogénesis

En condiciones de ayuno, el hígado produce cuerpos cetónicos (acetona, acetoacetato y beta-hidroxibutirato) a partir de la acetil-CoA, derivada de la oxidación de ácidos grasos. Los cuerpos cetónicos se transportan por la sangre a otros tejidos, donde se oxidan para producir energía. Un exceso de cuerpos cetónicos en la sangre causa acidosis.

Metabolismo de los Aminoácidos

Los aminoácidos que no se utilizan para la síntesis de proteínas son degradados, principalmente en el hígado, aunque también en tejidos como el músculo.

Esquema de Degradación de Aminoácidos

Los aminoácidos se dividen en:

• NH₄⁺: Se utiliza en la biosíntesis de carbamoil fosfato, iniciando el ciclo de la urea para formar urea.
• Esqueletos carbonados: Forman alfa-cetoácidos que entran al ciclo de Krebs, generando oxaloacetato y, finalmente, glucosa (a través de la gluconeogénesis).

Biosíntesis de Aminoácidos

Los precursores para la síntesis de aminoácidos provienen de la glucólisis, el ciclo de Krebs y la ruta de las pentosas fosfato.

Adaptación Metabólica con la Alimentación

Tras la ingesta de alimentos, el páncreas libera insulina, que actúa en el cerebro, los músculos y otros tejidos, promoviendo la captación y utilización de la glucosa.

Adaptaciones Metabólicas en el Ayuno

Durante el ayuno, el páncreas libera glucagón, que moviliza las reservas de glucosa (glucógeno) para mantener los niveles de glucosa en sangre y asegurar el funcionamiento del cerebro.

Concentración de Metabolitos en Sangre durante el Ayuno

• Ácidos grasos: Se mantienen relativamente constantes.
• Glucosa: Disminuye a medida que se consume.
• Cuerpos cetónicos: Aumentan su concentración a medida que se agotan las reservas de glucosa y se movilizan las grasas.