Biosíntesis de Ácidos Grasos

Acetil-CoA Carboxilasa

La enzima acetil-CoA carboxilasa utiliza biotina como cofactor, la cual actúa en dos dominios:

• Biotina carboxilasa: une bicarbonato a la biotina (CO₂).
• Transcarboxilasa: une acetil-CoA.
• Proteína transportadora de biotina: transfiere CO₂ a acetil-CoA.

Síntesis de Malonil-CoA

• La biotina se carboxila con ayuda de ATP y la enzima biotinacarboxilasa.
• La enzima acetil-CoA carboxilasa transforma el acetil-CoA en malonil-CoA.

Ácido Graso Sintasa

Componentes:

• ACP (Proteína portadora de acilos)
• AT (Acetil-CoA-ACP transacetilasa)
• KS (Cetoacil-ACP reductasa)
• MT (Malonil-CoA-ACP transferasa)
• KR (Cetoacil-ACP reductasa)
• HD (Hidroxiacil-ACP deshidratasa)
• ER (Enoil-ACP reductasa)

Etapas de la síntesis:

1. Condensación
2. Reducción
3. Deshidratación
4. Reducción

El producto final es el palmitato (C16), después de 7 ciclos que incorporan 2 carbonos en cada ciclo, más el acetil-CoA inicial.

ACP: La proteína transportadora de acilos tiene el grupo prostético 4-fosfopanteteína.

Mecanismo de Síntesis de Ácidos Grasos

• Condensación: Participan las enzimas AT (acetil-CoA-ACP transacetilasa), KS (cetoacil-ACP sintasa) y MT (malonil-CoA-ACP transferasa).
• Reducción: KR (cetoacil-ACP reductasa).
• Deshidratación: HD (hidroxiacil-ACP deshidratasa).
• Reducción: ER (enoil-ACP reductasa), que produce un doble enlace.

Estas etapas permiten que el malonil-CoA se convierta en un intermediario al que se le han agregado 2 carbonos, alargándose de 2 en 2 para formar el ácido graso.

Síntesis de Ácidos Grasos Insaturados

• Ocurre en el retículo endoplasmático rugoso (RER).
• A partir de palmitato y estearato hay reacciones de elongación y desaturación.
• En mamíferos, solo puede haber doble enlace en el carbono 9.
• Los derivados de linoleatos solo se encuentran en plantas.
• Estos derivados son ácidos grasos esenciales que el ser humano no puede sintetizar.

Regulación de la Síntesis de Ácidos Grasos

La etapa regulada es aquella en la que actúa la acetil-CoA carboxilasa para producir malonil-CoA.

• La enzima puede ser regulada positivamente por el acetil-CoA que proviene de la mitocondria.
• El glucagón y la epinefrina inhiben la enzima por fosforilación (es menos activada por citrato y la disocia en subunidades).
• La enzima también es inhibida por sus productos, como el palmitoil-CoA.
• Es activada por insulina y citrato. Si aumenta la oxidación en la mitocondria, hay más acetil-CoA y ATP, así el citrato sale de la mitocondria y la activa.

La producción de malonil-CoA es la etapa limitante de la síntesis.

Síntesis de Ácidos Grasos Insaturados con más de un Doble Enlace

• En mamíferos, el doble enlace se encuentra en el carbono 9.
• A partir de la hexaminasa, se produce el doble enlace en oleato (C9), removiendo una molécula de agua.
• Otro compuesto es el linoleato, que tiene dos dobles enlaces (en C9 y C12). Estas desaturasas generan dobles enlaces de forma consecutiva y son oxidasas de función mixta.
• Algunos de estos ácidos grasos poliinsaturados son liberados de fosfatidilcolina por hidrólisis con esterasas.

Síntesis del Colesterol

El colesterol es una molécula compuesta por cuatro anillos y aproximadamente 27 carbonos.

Estructura y Función del Colesterol

• Posee una cola apolar que se inserta en la zona hidrofóbica de la membrana.
• Tiene un grupo hidroxilo (-OH) que corresponde al extremo polar.
• Aporta rigidez a las membranas, representando hasta el 20% de la composición lipídica. Las bacterias no poseen colesterol en su membrana.
• La membrana también contiene un 75% de fosfolípidos, un 5% de glicolípidos y proteínas integrales.

Efecto de la Temperatura en la Membrana Lipídica:

• A baja temperatura, los fosfolípidos están muy cohesionados.
• Al aumentar la temperatura, las colas alifáticas se desordenan, transformando la estructura estable en una fusión.
• El colesterol en la membrana plasmática de organismos superiores le da rigidez, permitiendo soportar mejor los cambios de temperatura.
• En bacterias, los hopanoides cumplen una función similar al colesterol, dando rigidez y controlando la permeabilidad de la membrana.

Etapas de la Síntesis del Colesterol

Etapa 1: Condensación de 3 Acetatos

La enzima HMG-CoA sintasa incorpora acetilo en una molécula de acetil-CoA, generando un intermediario. Luego, la HMG-CoA reductasa reduce el grupo carboxilo a un grupo -OH, generando mevalonato. Las estatinas inhiben a la HMG-CoA reductasa, bloqueando la síntesis de colesterol a este nivel.

Etapa 2: Conversión de Mevalonato a Unidades Isoprénicas Activadas

Se utiliza ATP. La isopreno sintetasa va incorporando átomos de fosfato (3):

1. 5-fosfomevalonato
2. 5-pirofosfomevalonato
3. 3-fosfo-5-pirofosfomevalonato

Estas etapas generan una estructura activada que puede reaccionar para formar escualeno.

Etapa 3: Polimerización de 6 Unidades Isoprénicas

Se sintetizan dos intermediarios, geranil y farnesil pirofosfato, con prenil transferasa. Estos compuestos (dimetilalil pirofosfato e isopentenil pirofosfato) tienen dobles enlaces que los hacen muy reactivos. Reaccionan en un arreglo cabeza-cola con la enzima prenil transferasa, generando geranil pirofosfato (10C). Luego, con la misma enzima, se suma un isopentenil pirofosfato, convirtiéndose en farnesil pirofosfato (C15).

Finalmente, dos moléculas de farnesil pirofosfato reaccionan en una reacción cabeza-cabeza, mediada por la enzima escualeno sintasa, formando escualeno (se pierden los fosfatos).

Etapa 4: Ciclación del Escualeno

Aparecen intermediarios como estigmasterol y ergosterol (hongos). El intermediario que da origen al colesterol es el lanosterol. Enzimas involucradas: escualeno monooxigenasa, ciclasas y otras.

El isopreno es la estructura básica que compone el colesterol y, en general, a todos los terpenoides.

Síntesis de Ésteres del Colesterol

Para el traslado del colesterol, se utiliza la esterificación, transformándolo en una molécula hidrofóbica. El traslado ocurre dentro de lipoproteínas, que tienen un interior hidrofóbico y un exterior hidrofílico.

• Se incorporan pocas moléculas de colesterol libre en la superficie y muchas moléculas de colesterol éster al interior de la lipoproteína.
• El colesterol puede estar en la superficie de la membrana con el grupo -OH hacia afuera o al interior de la lipoproteína con el -OH formando un enlace éster.
• Enzimas como ACAT unen -OH con un grupo éster.

Captura de Colesterol por Endocitosis Mediada por Receptores

• La LDL tiene en su superficie APOB-100 y contiene ésteres de colesterol.
• El receptor de LDL se une a esta partícula.
• La partícula y el receptor son endocitados.
• Se forma un endosoma (restos de LDL).
• Fusión del endosoma y el lisosoma.
• El colesterol se localiza en el RE.
• Síntesis del receptor LDL en el RE.
• Degradación de la partícula de LDL, liberando ácidos grasos, aminoácidos y colesterol.
• Exportación del receptor a la superficie.

Se completa el ciclo.

Regulación de la Síntesis de Colesterol

• La insulina activa la HMG-CoA reductasa.
• El glucagón y los intermediarios de la síntesis de colesterol la inhiben.
• ACAT estimula la esterificación para el transporte.