Colesterol y Dislipidemias

El aumento de los lípidos en sangre o dislipidemias, sobre todo del colesterol y los triglicéridos, es un factor de riesgo de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares. Se clasifican en primarias o genéticas (5%) y secundarias (95%). Las dislipidemias secundarias constituyen la mayoría de los casos en adultos. La causa más frecuente es el estilo de vida sedentario con ingesta elevada de grasas saturadas (como la manteca de origen animal, la carne de cerdo y otras) y colesterol. Se diagnostican con la determinación de colesterol, triglicéridos o ambas, además de las lipoproteínas séricas, como las lipoproteínas de alta densidad o HDL, y de baja densidad o LDL. Se tratan en principio con cambios en los estilos de vida, con dietas sanas, ejercicios físicos y eliminación de los hábitos tóxicos.

Transporte de Lípidos en Sangre

Los lípidos son insolubles en el plasma sanguíneo, por lo que circulan en la sangre unidos a proteínas en forma de lipoproteínas. La albúmina, una proteína plasmática, transporta los ácidos grasos (AG). La superficie de las lipoproteínas contiene las proteínas denominadas apoproteínas y lípidos antipáticos (con dos porciones, una polar y otra apolar) con su parte polar hacia la parte exterior de la partícula. En el núcleo de la lipoproteína se encuentran los lípidos apolares, como el colesterol esterificado (CE) y los TG.

Vías de Transporte de Lípidos

Existen 3 vías de transporte:

1. Vía exógena: Los lípidos provenientes de los alimentos son metabolizados por enzimas intestinales y sales biliares. Solo un 25% del colesterol corresponde al aportado por los alimentos.
2. Vía endógena: El colesterol y triglicéridos (TG) producidos por el hígado son llevados a los tejidos periféricos por las VLDL. Las células hepáticas tienen la función de captar gran parte de las LDL y su colesterol plasmático.
3. Transporte reverso: El colesterol proveniente de las células de tejidos periféricos es transportado de vuelta al hígado. En esta vía tienen función importante las proteínas de transferencia del colesterol esterificado y en la activación de las HDL.

Tratamiento Farmacológico de las Dislipidemias

El tratamiento farmacológico comprende el uso de estatinas, fibratos, secuestradores de ácidos biliares, ezetimiba, ácido nicotínico, entre otros.

Estatinas

Mecanismo de acción: Inhiben la enzima HMG CoA reductasa que interviene en la síntesis de colesterol en las células. Al reducirse la formación de colesterol, las células utilizan el colesterol que transportan las LDL.

Las estatinas comprenden el tratamiento de elección para reducir las LDL y la mortalidad CV y producen pequeños aumentos de las HDL con disminución modesta de los TG.

• Lovastatina
• Simvastatina
• Pravastatina
• Atorvastatina
• Rosuvastatina

Efectos Pleiotrópicos de las Estatinas

Son aquellos efectos que no se relacionan con su efecto hipolipemiante. Estudios experimentales in vitro e in vivo han documentado una gran evidencia de efectos tales como:

• Incremento en la expresión de óxido nítrico (mejora en disfunción endotelial)
• Efectos antiinflamatorios (reduce PCR sérica)
• Efectos inmunomodulatorios
• Efectos antitrombóticos
• Efectos antiproliferativos
• Efectos antioxidantes

Fibratos

Son derivados del ácido fíbrico. Fármacos fibratos:

• Clofibrato
• Binifibrato
• Bezafibrato
• Fenofibrato
• Gemfibrozilo

Mecanismo de acción: Sus efectos sobre los lípidos sanguíneos se producen por la activación del receptor alfa activado por el proliferador del peroxisoma (PPAR-α).

Resinas de Intercambio Iónico

Mecanismo de acción: Las resinas liberan un ion cloruro y se combinan con los ácidos biliares presentes en el intestino para formar complejos insolubles que se excretan en las heces.

• Colestiramina

En general se asocian con las estatinas y el ácido nicotínico en pacientes refractarios (que no responden al tratamiento). Son los fármacos de elección en niños y mujeres que desean tener embarazos. Tienen un uso limitado por sus efectos adversos: meteorismo (gases), náuseas, cólicos y estreñimiento.

Ezetimiba

Mecanismo de acción: La ezetimiba inhibe selectivamente la absorción intestinal de colesterol alimenticio y biliar, reduce las LDL 15-20 % y ligeramente los TG (7%), además de aumentar las HDL modestamente (1,3%).

Farmacocinética:

• Absorción principal en I. Delgado
• Metabolismo hepático
• Excreción en heces (80%) y renal.
• Vida media 22 hrs.
• Contraindicado en insuficiencia hepática moderada a grave.
• Colestiramina inhibe el efecto de Ezetimiba

Ácido Nicotínico

El ácido nicotínico es el fármaco más eficaz para aumentar las HDL en las dosis recomendadas hasta en 29 % aunque no se conoce bien su mecanismo de acción.

Mecanismo de acción: Los efectos benéficos del ácido nicotínico en la regulación de los lípidos sanguíneos pueden atribuirse a varios efectos interrelacionados con el metabolismo de lípidos y lipoproteínas:

1. Inhibición de la lipólisis en tejidos adiposos.
2. Reducción de la formación de triacilglicerol en el hígado.
3. Incremento de la actividad de la lipoproteín lipasa.
4. Inhibición de la síntesis y secreción de la VLDL hepática.
5. Deterioro de la biosíntesis del colesterol.

Produce rubor (enrojecimiento), prurito o picazón y náuseas; efectos que se previenen con bajas dosis de ácido acetilsalicílico. Otros efectos adversos menos frecuentes son aumento de las enzimas hepáticas y gota.

Farmacocinética:

• Administración oral
• Conversión a Nicotinamida que se incorpora al cofactor dinucleótido nicotinamida adenina (NAD+)
• Excreción urinaria

Acipimox (Olbetam®)

Es un análogo sintético del Ácido Nicotínico con el que también comparte el mecanismo de acción.

Otros Medicamentos

Otros medicamentos son los ácidos grasos omega 3 y el PPG. En dosis altas, los ácidos grasos de origen marino son tan eficaces como los fibratos en la reducción de TG y carecen de efectos secundarios.

Nuevos Fármacos

Inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP). Este mecanismo de acción reduce el colesterol LDL (C-LDL) interfiriendo con la transferencia de colesterol a las partículas de LDL aterogénicas.

• Torcetrapib
• Dalcetrapib
• Anacetrapib

Fármacos Anticoagulantes

La formación de coágulos es un mecanismo complejo que tiene como finalidad prevenir el sangrado tras sufrir un daño. Sin embargo, en ocasiones la formación de coágulos puede desencadenar un infarto de miocardio, infarto cerebral, o formación de coágulos en las venas o dentro de las aurículas del corazón.

Proceso de Coagulación

• Vía intrínseca o intravascular: Activada por lesiones del endotelio vascular.
• Vía extrínseca o extravascular: Activada por lesiones tisulares.

El objetivo de la coagulación es reparar las lesiones vasculares.

Mecanismo de Activación Plaquetaria

Normalmente, la monocapa de células endoteliales que recubre la íntima de todo el árbol circulatorio es tromborresistente debido a que libera localmente dos potentes antiagregantes plaquetarios: prostaciclina y óxido nítrico. La activación plaquetaria, con la consiguiente formación del trombo, tiene lugar en las zonas de daño vascular, generalmente tras la rotura de una placa aterosclerótica. La secuencia de acontecimientos que conduce a la formación del trombo blanco es la siguiente:

1. La ruptura del endotelio permite la exposición de constituyentes protrombóticos subendoteliales.
2. Las plaquetas se adhieren a dicho colágeno por medio del factor von Willebrand el cual se une al receptor glucoproteína Ib.
3. Activación plaquetaria. Otros activadores plaquetarios (trombina, epinefrina) también se unen a sus específicos receptores plaquetarios.
4. Reacción de liberación. Las plaquetas, activadas por estos estímulos, se degranulan y liberan adenosín difosfato.
5. Agregación plaquetaria. Las plaquetas, activadas y degranuladas, se unen entre sí en el lugar del daño vascular y forman un trombo oclusivo.

Fármacos Anticoagulantes Más Utilizados

Heparina

• Heparina no fraccionada (15 daltones) o Heparina cálcica o Heparina sódica
• Heparina de bajo peso molecular (2500-8000 daltones) o Enoxaparina o Nadroparina o Fondaparinux o Deltaparina o Logiparina

Mecanismo de acción: La heparina se encuentra intracelularmente en tejidos que contienen células cebadas. Las heparinas son medicamentos que actúan inhibiendo indirectamente la trombina (formación de coágulos) uniéndose a la antitrombina III acelerando su mecanismo de acción.

Esquema para iniciar tratamiento por vía I.V.:

• IV consenso americano: bolo de 75 UI/kg + infusión 1250 UI/hora.
• Protocolo por peso: bolo 80 UI/kg + infusión 18 UI/Kg/hora.

Indicaciones:

• Altas: angioplastias, bypass, hemodiálisis.
• Intermedias: infarto agudo, angina inestable, embolia pulmonar.
• Bajas: profilaxis de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia de pulmón.

Efectos adversos:

• Hemorragia

Anticoagulantes Orales (ACO)

Mecanismo de acción:

1. Los factores de la coagulación II, VI, IX y X se sintetizan en el hígado y no tienen actividad anticoagulante a menos que 9-12 residuos de ácido glutámico aminoterminal estén carboxilados.
2. Esto requiere vitamina K reducida.
3. La reductasa de epóxido de vit K es un complejo de enzimas que es inhibido por dosis terapéuticas de anticoagulantes orales.
4. Los factores de la coagulación II, VI, IX y X son dependientes de vitamina K para su síntesis. La vida media de sus factores son 6 hrs para el VII, 24 hrs para el IX, 36 hrs para el X, 72 hrs el II.
5. Entonces el efecto pleno anticoagulante se logra a las 72 hrs. Se utilizan para la prevención a largo plazo de diversas complicaciones tromboembólicas.

• Acenocumarol (Neo-Sintrom®)
• Warfarina (Coumadin®)

Farmacocinética:

• Excelente absorción por vía oral con 100% de recuperación plasmática.
• Vida media acenocumarol (8 hrs), warfarina (40 hrs).
• Unión a proteínas plasmáticas en 99%.
• Metabolismo hepático (CYP450).
• Cruza barrera placentaria.

El tratamiento con anticoagulantes orales debe ser siempre controlado cuidadosamente por su efecto sobre el tiempo de protrombina.

ACOs Modernos

• Rivaroxaban (Xarelto®)
• Apixaban (Eliquis®)
• Dabigatran (Pradaxa®)
• Edoxaban

Mecanismo de acción: Inhibidor directo selectivo del factor Xa. La inhibición del factor Xa interrumpe las vías intrínseca y extrínseca de la cascada de la coagulación de la sangre, inhibiendo tanto la formación de trombina como la formación de trombos.

Factores que ↑ el efecto de los ACO:

• Deficiencia de vitamina K
• Antibióticos de amplio espectro como tetraciclinas.
• Aspirina y otros AINES pueden provocar hemorragias.
• Sulfas

Tratamiento Antiagregante Plaquetario

Las plaquetas son un componente sanguíneo cuya misión es prevenir las hemorragias mediante la formación de un coágulo en cualquier zona de sangrado, interrumpiendo de ese modo la pérdida de sangre e iniciando las tareas de reparación. Sin embargo, este mecanismo de defensa puede ser muy perjudicial si se pone en marcha dentro de un vaso sanguíneo, debido a que el coágulo puede obstruir la circulación de la sangre.

A continuación se mencionan los principales fármacos antiagregantes plaquetarios clasificados en dos grupos según su mecanismo de acción:

1. Inhibidores de enzimas plaquetarias
2. Inhibidores de receptores plaquetarios.

Inhibidores de Enzimas Plaquetarias

Inhibidor de enzimas ciclooxigenasas

Aspirina

Es el fármaco más utilizado para la prevención del infarto de miocardio y también en su tratamiento, ya que reduce la mortalidad si se administra precozmente durante un infarto.

Mecanismo de acción: La aspirina (ácido acetil salicílico) actúa inactivando irreversiblemente la ciclooxigenasa plaquetaria, lo que produce la inhibición de la síntesis plaquetaria de TXA2 y, por tanto, bloquea parcialmente la etapa final de agregación.

Inhibidor de fosfodiesterasas

Dipiridamol (Persantin®)

Mecanismo de acción: Este medicamento inhibe la enzima fosfodiesterasa que inactiva al cAMP, aumentando así la concentración intracitoplasmática de este último. El incremento intraplaquetario de cAMP reduce la activación de segundos mensajeros citoplasmáticos.

Cilostazol (Artesol®)

Mecanismo de acción: Es un inhibidor oral selectivo de nucleótidos cíclicos de la fosfodiesterasa 3, con efectos antiplaquetario y vasodilatador. Cilostazol inhibe selectivamente la isoenzima PDE3 y a PDE3A (subtipo cardiovascular), a través de un mecanismo cAMP competitivo.

Inhibidores de Receptores Plaquetarios

Inhibidores de receptores ADP

Tienopiridinas

Dentro de esta familia de medicamentos encontramos:

• Clopidogrel (Plavix®)
• Prasugrel (Perkunal®)
• Ticagrelor (Brilinta®)
• Ticlopidina (Plaquetil®)

Mecanismo de acción: Las tienopiridinas son profármacos que una vez metabolizados se transforman en fármacos activos y como tales inhiben los receptores de ADP en las plaquetas (P2Y1, P2Y12). Su mecanismo de acción a diferencia de la aspirina, muestra cierto retraso en el comienzo de su acción antiagregante (comienza a los dos o tres días del inicio de su administración y es máximo a los cuatro a siete días). A semejanza del AAS, la inhibición plaquetaria es irreversible (persiste durante siete a diez días después de interrumpir el tratamiento).

Inhibidores de la glicoproteína IIb-IIIa

El receptor plaquetario Gp IIb/IIIa sólo se exterioriza en la membrana plaquetaria cuando ésta se encuentra activada; este receptor representa la vía final común de la agregación plaquetaria al unirse a moléculas de fibrinógeno o de factor von Willebrand, que constituyen los nexos de unión de las plaquetas. Los fármacos inhibidores del receptor Gp IIb/IIIa constituyen un grupo de AP más potente que los anteriormente mencionados, ya que actúan inhibiendo la unión del fibrinógeno a las plaquetas y, por consiguiente, la agregación plaquetaria. Algunos de estos inhibidores son para administración intravenosa y otros para administración oral. Su administración es exclusivamente hospitalaria en caso de un síndrome coronario agudo ya que son de administración parenteral.

• Abciximab (Clotinab®)
• Tirofiban (Agrastat®)
• Eptifibatide
• Lamifiban

Mecanismo de acción: Se une reversiblemente al complejo GPIIb-IIIa.

Abciximab: Se trata de un anticuerpo monoclonal que se adhiere al receptor, lo bloquea de forma permanente y mantiene su acción aun después del cese de la administración del medicamento. Se usa por vía intravenosa, y su efecto antiagregante persiste durante una o dos semanas después de interrumpir su administración.

Con respecto a los efectos adversos debemos señalar:

1. La incidencia de episodios hemorrágicos importantes es similar para AAS, ticlopidina y clopidogrel.
2. La incidencia de neutropenia severa es claramente superior en el tratamiento con ticlopidina; dicha neutropenia no suele ocurrir en las primeras dos o tres semanas, ni tampoco después de tres a cuatro meses de tratamiento, ello obliga a controlar la cifra de neutrófilos cada dos semanas durante los primeros tres meses de tratamiento con ticlopidina, pero si el uso de ticlopidina se limita a un mes es infrecuente la presentación de neutropenia.
3. La incidencia de sintomatología digestiva (diarrea, náuseas, vómitos, indigestión) es superior con ticlopidina que con AAS o clopidogrel.
4. La erupción