Diabetes Tipo 2, Glucogenosis y Osteogénesis Imperfecta: Mecanismos, Tratamientos y Modelos de Estudio

Diabetes Tipo 2 y sus Efectos Secundarios

El principal tratamiento para la diabetes tipo 2 es el cambio en el estilo de vida, sobre todo el ejercicio, ya que estimula una vía alternativa de absorción de glucosa. También se suministran medicamentos como la metformina (que reduce la necesidad de insulina), sulfonilureas (cierran el canal de K+ que permite una mayor liberación de insulina) y otros análogos de GLP-1 o inhibidores de las proteasas de estos GLP-1 (también aumentan la secreción de insulina por parte de las células B), así como inhibidores del glucagón.

La diabetes mellitus tipo 2 (DM-II) es una enfermedad que afecta a muchos tejidos, y por tanto, los medicamentos pueden generar efectos secundarios. Por ejemplo, la metformina, que actúa a nivel del intestino, puede dar lugar a problemas gastrointestinales, vómitos o diarreas. El más común de los efectos es la hipoglucemia, que se puede originar por la sobreproducción de insulina o el abuso de medicamentos, ya que estos tienen la función de disminuir los niveles de glucosa, pero pueden llevar a una condición de niveles muy bajos en sangre, pudiendo ocasionar complicaciones mayores, llegando incluso a un coma.

Glucogenosis: Tipos, Tejidos Afectados y Modelos de Estudio

A continuación, se describen dos tipos de glucogenosis, los tejidos que afectan y cómo se podría generar un organismo modelo para su estudio:

Tipos de Glucogenosis

Tipo I (Von Gierke): Deficiencia en la glucosa-6-fosfatasa. Esta enzima se encuentra en la membrana del retículo endoplasmático en células del hígado y del riñón. Su función es convertir la glucosa-6P a glucosa que puede salir de la célula y llegar a tejidos que la necesitan por la circulación. En períodos de ayuno, falta de energía, el hígado es el principal encargado de suministrar esta glucosa al resto de tejidos, mediante la gluconeogénesis. En la enfermedad de Von Gierke, esta enzima no es funcional o defectuosa, el hígado no puede secretar la glucosa y lleva a situaciones de hipoglucemia severa en estos períodos, aparte de problemas hepáticos, incluyendo hepatomegalia.
Tipo VII (Tauri): Deficiencia en la PFK-1, que es la isoforma muscular de la enzima que cataliza la conversión de F-6P a F-2,6BP. Esta enzima está formada por tetrámeros en su forma activa, donde en el músculo son homotetrámeros M4 y en el hígado L4, en cambio, en otras partes del cuerpo como los eritrocitos, está formada por combinación de estas isoformas L y M. Por lo que estos son los principales tejidos afectados, ya que el cuerpo no puede realizar la glucólisis bajo ningún concepto, dando lugar a miopatía y anemia hemolítica compensada, donde los eritrocitos, cuya única vía de obtención de energía es la glucólisis, se ven comprometidos.

Organismo Modelo

La estrategia para generar el organismo modelo sería, en primer lugar, diseñar un gen quimérico con la mutación que nos diera la enzima deficiente, mediante recombinación homóloga o CRISPR/Cas. Esto se probaría in vitro para ver si realmente se presenta esta deficiencia antes de inyectar el gen a un embrión de ratón (95% de homología con humanos), que sería transferido a una pseudogestante para obtener descendencia con esta deficiencia. Se realizaría un estudio para detectar los transgénicos, y se colonizarían aquellos representantes de nuestra modificación y, por tanto, modelos de la enfermedad.

Osteogénesis Imperfecta y el Modelo de Ratones oim/oim

La osteogénesis imperfecta (OI), conocida como la enfermedad de los huesos frágiles, es causada por mutaciones que afectan al colágeno tipo I. El colágeno está formado por triples hélices que, en el caso del tipo I, pueden ser las combinaciones: (COL1A1)2-(COL1A2)1 o bien (COL1A1)3 y se encuentra mayoritariamente en los huesos.

Si hay una deleción de un nucleótido en el gen COL1A2, como es en el caso de los ratones oim/oim, se produce un cambio en el marco de lectura, lo que provocaría una mala síntesis del colágeno, afectando a su estructura. Este es un modelo animal de la OI de tipo III, una de las más graves, en la que los pacientes se caracterizan por una baja estatura, mucha fragilidad en los huesos, los dientes, sordera y deformidades en la columna. Alpha-1 es mucho más abundante e importante en el colágeno tipo I, por lo que una mutación que afecte al gen COL1A1 será más perjudicial en el fenotipo. Este caso sería una OI tipo II, la más severa, que es letal antes del nacimiento o poco después.

Hallmarks del Cáncer

Los últimos cuatro hallmarks de las células tumorales son:

Alteración del metabolismo: Las células tumorales suelen hacer glucólisis aeróbica (glucosa -> lactato) aún en presencia de O2 y no fosforilación oxidativa, como las células normales. Además, aumentan la expresión de GLUT (transportadores de glucosa), lo que les permite captar más glucosa y obtener energía de forma más rápida, pese a ser menos eficiente. Esto puede dar lugar a acidosis láctica.
Capacidad de evadir el sistema inmune: El 80% de los tumores son eliminados por el sistema inmune, pero algunas células, mediante “inmunoediting”, expresan Ag diferentes y pueden escapar de la vigilancia de estas células y propagarse.
Inestabilidad genética: El cúmulo de mutaciones, como la resistencia a la apoptosis, mucha proliferación, entre otras, confieren una ventaja selectiva a estas células, que hacen que no se puedan eliminar y proliferan descontroladamente. Esto suele dar lugar a aneuploidías.
Inflamación: Una situación proinflamatoria, como puede ser la presencia de cálculos en los riñones, atrae citoquinas y macrófagos, que hacen como una doble función. Por un lado, luchan contra el tumor, pero por otro lado, esta inflamación induce ROS, señales proliferativas, de supervivencia, angiogénesis, transición EMT, lo que lleva a promover el tumor.

Preguntas Clave sobre el Cáncer

¿Qué hace APC?: APC es un oncogén que tiene participación en la proliferación celular, en concreto en la transición EMT, vía señalización Wnt B-catenina. B-catenina actúa como factor de transcripción aumentando la proliferación celular. APC es el encargado de mantener la B-catenina en el citosol, evitando su translocación al núcleo. Si hay mutaciones o deficiencia en esta molécula, B-catenina podrá translocarse al núcleo regulando la expresión de genes involucrados en esta proliferación de las células descontrolada.
Función del metotrexato: Es un medicamento usado en quimioterapia para inhibir la síntesis de DNA. Actúa inhibiendo la dihidrofolato reductasa, que participa indirectamente en la síntesis de desoxitimidina. Por lo que no se puede sintetizar, y se para la replicación del DNA, lo que puede conducir a muerte celular.
Knudson’s two-hit hypothesis: Es una hipótesis para determinar cómo se pueden inhibir los TSG (genes supresores de tumores). Estos se heredan de forma autosómica recesiva y, por tanto, hacen falta dos mutaciones para tener una deficiencia de estos. La hipótesis sugiere que la primera suele ser una mutación o un silenciamiento epigenético (metilación), mientras que la segunda no suele ser una mutación, sino LOH (Loss Of Heterozygosity) o bien otro silenciamiento epigenético.
Células tumorales heterotípicas: Se dice que las células tumorales son heterotípicas porque, pese a la necesidad de que sea una STEM cell para originar el cáncer, hay otras células en el “nicho” como endoteliales, fibroblastos y del sistema inmune que forman un tipo de tejido propio que le confiere muchas competencias al tumor, incluyendo la capacidad de invadir y metástasis.