Lípidos: Estructura, Función y Metabolismo – Bioquímica y Biología Molecular

Tipos de Lípidos y su Estructura

Omega 3: Ácido alfa-linolénico (ALA), ácido docosahexaenoico (DHA), ácido eicosapentaenoico (EPA). DHA y EPA pueden sintetizarse a partir de ALA.
Ácidos Grasos: Ácidos carboxílicos con cadenas de 4 a 36 carbonos (número par), generalmente sin ramificaciones y en configuración cis. Pueden ser saturados (sin dobles enlaces) o insaturados (con dobles enlaces). La solubilidad disminuye y el punto de fusión aumenta al incrementarse el número de carbonos.

Clasificación de los ácidos grasos:

Saturados: Sin dobles enlaces. Cadena extendida, mayor orden molecular, mayor punto de fusión (sólidos a temperatura ambiente).
Insaturados: Con dobles enlaces. Cadena doblada (kink), menor orden molecular, menor punto de fusión (líquidos a temperatura ambiente).
Trans: Se forman por deshidrogenación parcial de ácidos grasos insaturados, resultando en una configuración extendida a pesar de tener dobles enlaces. Aumentan el riesgo de enfermedades cardiovasculares (se recomienda evitar freír con aceites vegetales hidrogenados).

Triglicéridos (TAG): Glicerol (con el carbono 2 quiral) unido a 3 ácidos grasos (generalmente con el ácido graso central saturado) mediante enlaces éster.
Ceras: Ésteres de ácidos grasos y alcoholes de cadena larga. Insolubles y con alto punto de fusión.
Glicerofosfolípidos (principales componentes de las membranas): Ácido graso – L-glicerol-3-fosfato – ácido graso (unidos por enlaces éster). El grupo fosfato puede unirse a otro grupo (grupo de cabeza sustituyente, cargado a pH fisiológico).

Tipos de Glicerofosfolípidos:

Plasmalógeno: El grupo de cabeza es etanolamina y el grupo vinilo es análogo de la fosfatidiletanolamina (abundante en el corazón).
Factor Activador de Plaquetas (PAF): El grupo de cabeza es colina y es análogo de la fosfatidilcolina (principal componente de membrana, solo en eucariotas).

Esfingolípidos (gluco-esfingolípidos en la membrana): No contienen glicerol, sino esfingosina (18 carbonos), a la cual se une un ácido graso (mediante enlace amida) y grupos de cabeza polares (mediante enlace O-glucosídico o fosfodiéster).

Tipos de Esfingolípidos:

Ceramida: Ácido graso + esfingosina.
Esfingomielina: Ceramida + fosfocolina + alcohol.
Cerebrósido: Ceramida + monosacárido (glucosa o galactosa) u oligosacárido.
Gangliósido: Ceramida + oligosacárido complejo con ácido siálico.
Globósido: Ceramida + oligosacárido neutro (ej: lactosilceramida).

Enfermedades por fallo en la renovación de lípidos: Gangliosidosis, enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de Gaucher, enfermedad de Niemann-Pick.

Colesterol: Lípido polar con grupos hidroxilo en las posiciones 3, 18 y 19. Precursor de hormonas esteroideas (testosterona, aldosterona, estrógenos, cortisol, prednisona, β-estradiol, brasinolida).
Lípidos Activos: Participan en la señalización celular local. Incluyen las vitaminas liposolubles (A, D, E, K) y el ácido araquidónico, que da lugar a prostaglandinas (inflamación) y tromboxanos (coagulación) (ambos a través de la vía de la ciclooxigenasa, COX) y leucotrienos (vía de la lipooxigenasa).

Funciones de las Vitaminas Liposolubles:

Vitamina D: Metabolismo del calcio (su deficiencia causa raquitismo).
Vitamina A (Retinol): Derivada del β-caroteno. Pigmento visual y precursor de hormonas (su deficiencia causa ceguera).
Vitaminas E, K y Quinonas: Antioxidantes.

Metabolismo de los Lípidos

Movilización de Triglicéridos

El glucagón activa la proteína G, que a su vez activa la proteína quinasa A (PKA). La PKA actúa sobre la perilipina. La perilipina horizontal, unida a CGI-58 (mutación causa la enfermedad de Chanarin-Dorfman), se desplaza, y CGI-58 se libera para unirse a la lipasa de triglicéridos (ATGL). Esto desencadena: 1) La conversión de triglicéridos en diacilglicerol + ácido graso. 2) La conversión de diacilglicerol en monoacilglicerol + 2 ácidos grasos (por acción de la lipasa sensible a hormonas, LHS). 3) La conversión de monoacilglicerol en glicerol + 3 ácidos grasos (por acción de la lipasa de monoacilglicerol, MGL). Los ácidos grasos se liberan a la circulación, unidos a albúmina o libres, y entran en la β-oxidación, generando Acetil-CoA que ingresa al ciclo de Krebs y, finalmente, a la cadena de transporte de electrones (CTE). El glicerol liberado se dirige a la glucólisis: la glicerol quinasa lo convierte en glicerol-3-fosfato, que luego es transformado en dihidroxiacetona fosfato por la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa, y finalmente en D-gliceraldehído-3-fosfato por la triosa fosfato isomerasa.

Transporte de Ácidos Grasos a la Mitocondria

Los ácidos grasos con menos de 12 carbonos se difunden libremente a través de la membrana mitocondrial. Los ácidos grasos con más de 12 carbonos requieren la lanzadera de carnitina (carnitina aciltransferasa I en la membrana externa y carnitina aciltransferasa II en la membrana interna). El acil-CoA (ácido graso activado en el citoplasma por la acil-CoA sintetasa) se une a la carnitina, liberando CoA. Una vez dentro de la mitocondria, el acil-carnitina se convierte nuevamente en acil-CoA.

β-Oxidación

Ocurre en la matriz mitocondrial. Produce Acetil-CoA, NADH y FADH₂.

β-Oxidación de Ácidos Grasos Saturados:

La acil-CoA deshidrogenasa (con isoenzimas para ácidos grasos de cadena larga, media y corta) convierte el acil-CoA (cis) en trans-Δ²-enoil-CoA mediante deshidrogenación, generando 1 FADH₂.
La enoil-CoA hidratasa hidrata el trans-Δ²-enoil-CoA, obteniendo L-β-hidroxiacil-CoA.
La β-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa oxida el L-β-hidroxiacil-CoA, generando cetoacil-CoA y NADH.
La tiolasa cataliza la ruptura del cetoacil-CoA, generando Acetil-CoA y un acil-CoA con dos carbonos menos.

Los electrones del FADH₂ y NADH se transfieren a la cadena de transporte de electrones (CTE) a través de la flavoproteína de transferencia de electrones (ETF). Se utiliza una proteína trifuncional (heterooctámero con 4 subunidades β (tiolasa) y 4 subunidades α (hidratasa (enoil-CoA) y deshidrogenasa (β-hidroxiacil-CoA))). El ácido palmítico (16 carbonos) se oxida 7 veces, generando 8 Acetil-CoA + 7 NADH + 7 FADH₂ (equivalentes a 106 ATP).

β-Oxidación de Ácidos Grasos Insaturados:

Monoinsaturados: Requieren la Δ³,Δ²-enoil-CoA isomerasa (convierte los dobles enlaces cis a trans, comenzando en el carbono 3).
Poliinsaturados: Requieren la enoil-CoA reductasa (actúa sobre dobles enlaces que no están en el carbono 3).

β-Oxidación de Ácidos Grasos de Cadena Impar:

Su oxidación produce propionil-CoA. La propionil-CoA carboxilasa lo convierte en D-metilmalonil-CoA (utilizando biotina/vitamina H, B7, B8). La metilmalonil-CoA epimerasa convierte el D-metilmalonil-CoA en L-metilmalonil-CoA. La metilmalonil-CoA mutasa convierte el L-metilmalonil-CoA en succinil-CoA (utilizando vitamina B12), que ingresa al ciclo de Krebs.

Regulación de la Oxidación de Ácidos Grasos

La alta concentración de glucosa (que induce la síntesis de malonil-CoA por la acetil-CoA carboxilasa, punto principal de regulación) inhibe la carnitina aciltransferasa I. La baja concentración de glucosa (el glucagón activa la PKA, que fosforila e inactiva la acetil-CoA carboxilasa, frenando la síntesis de malonil-CoA) favorece la oxidación. Los peroxisomas y glioxisomas (cuya deficiencia causa la enfermedad de Zellweger) oxidan ácidos grasos ramificados y de cadena muy larga (α-oxidación). Los productos generados se utilizan para formar intermediarios metabólicos.

Cetogénesis

Ocurre en la mitocondria de los hepatocitos durante el ayuno prolongado y en la diabetes. Dos moléculas de Acetil-CoA se unen por acción de la tiolasa, formando acetoacetil-CoA. La HMG-CoA sintasa convierte el acetoacetil-CoA en HMG-CoA. La HMG-CoA liasa rompe el HMG-CoA, generando acetoacetato. El acetoacetato puede formar acetona y β-hidroxibutirato. El β-hidroxibutirato, en tejidos extrahepáticos, se convierte nuevamente en acetoacetato por la β-hidroxibutirato deshidrogenasa. El acetoacetato se convierte en acetoacetil-CoA por la β-cetoacil-CoA transferasa. Finalmente, la tiolasa rompe el acetoacetil-CoA en dos moléculas de Acetil-CoA.

Enfermedad de Refsum: Déficit de fitanoil-CoA hidroxilasa (con síntomas cognitivos). El ácido fitánico, un ácido graso ramificado, se somete a α-oxidación en el peroxisoma, formando ácido pristánico, que luego ingresa a la β-oxidación.