Metabolismo de Proteínas, Aminoácidos y Nucleótidos

Proteasas:

1. Serin-proteasas: catepsina A, G y R, proteosoma.
2. Cistein-proteasas: Otras catepsinas, Calpaina, Caspasa.
3. Aspartato-proteasas: Catepsinas D y E.
4. Metaloproteasas: Insulinasa, Colagenasa, Gelatinasa, actuación fuera de la célula.

Calpainas y Catepsinas

• Calpainas: En isquemia cerebral se produce un aumento. Degradación de quinasas, proteínas miofibrilares, del citoesqueleto.
• Catepsinas:
  • B: Sobre enlaces de cisteína y S-S.
  • L: Sobre enlaces histidina y fenilalanina.

Desaminación Oxidativa y Transaminación

Desaminación Oxidativa: (hígado y riñón) Aminoácido (L-desaminasa) → Iminoácido (H2O) → Cetoácido + NH3 (urea).

Transaminación: (hígado, músculo y cerebro) Aminoácido + alfa cetoglutarato (PLP + Transaminasa) → cetoácido + alfa glutamato (con NH2). El alfa glutamato en el hígado seguirá la Segunda desaminación oxidativa (Transdesaminación): alfa glutamato + NAD o NADP (glutamato deshidrogenasa) → Iminoácido (H2O) → alfa cetoglutarato + NH3 (urea).

Vías Metabólicas de la Alanina y Glutamina

• Vía de la alanina: (músculo) glutamato (con NH3) + piruvato (alanina aminotransferasa) → Alanina (NH2) + alfa cetoglutarato. Luego en Hígado: Alanina (NH2) + alfa cetoglutarato (Alanina aminotransferasa) → glutamato (con NH2) irá a la desaminación oxidativa + Piruvato.
• Vía de la Glutamina (Cerebro): Glutamato (NH2) + ATP (Glutamina sintetasa) → ADP + Glutamina (con NH2) soluble. Irá al hígado: Glutamina (NH2) + H2O (Glutaminasa) → Glutamato + NH4 (urea).
• Glutamina en el Riñón (riñón): Regular la acidosis: Glutamina pasa a glutamato. El ion amonio pasa a la luz renal desplazando al Na y uniéndose al Cl. El Na pasará a la célula tubular intercambiándose con el hidrogenión que producirá la orina ácida.

Ciclo de la Urea

5 reacciones, 2 primeras en mito y resto en citosol:

1. CO2/HCO3 + NH4 + 2ATP (Carbamil Fosfato sintasa I (Mg) regulable por concentración de N-actil glutamato producido por el glutamato y la arginina) → 2ADP + Carbamil fosfato.
2. Carbamil Fosfato + Ornitina (Ornitina transcarbamilasa) → Citrulina.
3. Citrulina + Ácido aspártico (Argininsuccinato sintetasa) → Argininsuccinato.
4. Argininsuccinato (argininsuccinasa) → Arginina (2NH2) + fumárico (Krebs).
5. Arginina (Arginasa) → Ornitina (vuelve al 2do paso) + UREA.

Tratamiento de los Esqueletos Carbonados

Como consecuencia de la eliminación del grupo amino nos quedará un cetoácido. Dependiendo de cuál sea el esqueleto carbonado (de qué aa procede) tendrá una entrada determinada en el ciclo de Krebs.

• De la leucina solo se puede sacar lípidos.
• De isoleucina, lisina, fenilalanina, tirosina y triptófano podemos sacar lípidos e hidratos de carbono.
• Del resto de aa sacaremos solo HC.

El primer paso será siempre la eliminación del grupo amino del carbono-α. Excepto en Pro, Hip, Lis. Todos los aminoácidos se degradan en el hígado excepto Leucina, Isoleucina y Valina. Estos tres se degradan en: cerebro, músculo, tejido adiposo y riñón.

Patologías por Fallo en el Tratamiento del Esqueleto Carbonado

• Asparragina: muerte.
• Glutamina: muerte.
• Serina: muerte.
• Cisteínas: homocistinuria, litiasis renal (cálculos o piedras en los riñones) o cistinosis (acumulación de cristales de cistina en el riñón).
• Prolina: el fallo puede producir hiperprolinemias.
• Arginina y ornitina: produce ceguera, retraso mental, amoniemia y espasticidad.
• Histidina: provoca histidinemia: retraso mental y defectos en el habla.
• Glicina: provoca litiasis renal, retraso mental, epilepsia o el coma.
• Hidroxiprolina: hipoplasia renal y retraso mental.
• Leucina, isoleucina y valina: dificultad en la alimentación, respiración, hiper e hipotonía, rigidez muscular, distonía, convulsiones…
• Fenilalanina y tirosina: Son fácilmente detectables en bebes y niños. Produce retraso mental, aun actuando sobre la recuperación de la enzima. Además psicosis, eccema y olor a ratón. Es obligatoria la prueba del talón.
• Tirosina: hay cuatro enzimas, por lo que dependiendo del déficit:
  • Tirosinemia tipo I: diarrea, vómitos.
  • Tirosinemia tipo II: lesión ocular y piel con retraso mental.
  • Alcaptonuria: pigmentación orina, ocronosis.
  • Tirosinemia neonatal: retraso mental.
  • Enfermedad de Hartnup.

Conversión en Aminas Biogénicas

• El GLUTÁMICO se transforma en GABA.
• Del TRIPTÓFANO se produce la serotonina.
• CREATINA Y CREATININA: se emplea en procesos de aclaración renal: permite conocer la actividad renal.
• NO: tiene funciones fisiológicas y patológicas. El NO se produce en el proceso de formación de citrulina a partir de arginina.
• TIROSINA: se formará la dopamina: El déficit de la tirosina hidroxilasa (encima encargada de la producción de L-DOPA) produce albinismo.

Efectos de las Catecolaminas

• FISIOLÓGICOS:
  • Aumento frecuencia cardiaca.
  • Aumento de la presión sanguínea.
  • Dilatación de las vías respiratorias.
• METABÓLICOS:
  • Aumento en la degradación de glucógeno y Descenso en la síntesis de glucógeno.
  • Aumento de la gluconeogénesis.
  • Aumento de la glucólisis.
  • Descenso en la secreción de insulina y aumento en la secreción de glucagón.

Metabolismo de la Hormona Tiroidea

En la síntesis de esta hormona es fundamental tanto el aa tirosina como el yodo. Cantidad necesaria de yodo diario: 150 -200 μg /día. El déficit crónico en la ingesta de yodo produce bocio endémico. La síntesis en el folículo tiroideo. El proceso de unión del yodo a la tirosina se llama PROCESO DE YODINIZACIÓN Y FORMACIÓN DE LAS HORMONAS TIROIDEAS.

• El primer producto en la formación de la glándula tiroides es la 3-monoyodotirosina, resultado de la unión de un yodo al C3 del anillo de la tirosina.
• 3-5-diyodotirosina. Con la adhesión de otro grupo de yodo, en este caso en el C5 del anillo tiene lugar la formación de.
• 3-3´-5- triyodotirosina. Después, a la 3-5-diyodotirosina se le une otro anillo que poseerá un yodo en el carbono 3. Esta ya tiene actividad endocrina. Es la más potente de todas, sin embargo está en pequeñas cantidades en los tejidos periféricos.
• Tetrayodotirosina o tiroxina (3-3´-5-5´-triyodotirosina) Por último, tiene lugar la yodinización del último carbono (C5´) Es la más abundante en tejido periférico y la más funcional.

Función de la Tiroxina

Su objetivo principal es la regulación de todo el metabolismo aunque además, tiene funciones secundarias.

Metabolismo del Anillo Hemo

(no pregunta formulas). La hemoglobina se encuentra situada en los eritrocitos y está implicada en los procesos de transporte de gases y efecto tampón de mantenimiento del pH celular. La molécula de Hb posee cuatro cadenas proteicas cuatro anillos hemo, uno en cada proteína. Dependiendo de como sean las cadenas proteicas tendremos un tipo de Hb u otra:

• Hemoglobina A: 2 α y 2 β
• Hemoglobina A2: 2 alfa y 2 δ
• Hemoglobina F: 2 α y 2 γ
• Hemoglobina E: 2 ζ y 2 ε

Hay cuatro tipos de Hb embrionarias conocidas hasta ahora: Gower 1, Gower 2, Portland 1; Portland 2. La Hb embrionaria se conserva hasta la semana 35 de desarrollo.

Hb A1 glicosilada: entre 4,7-6% de nuestra Hb llevan glúcidos unidos. Una tasa por encima de estos datos indican diabetes.

Formación del Anillo Hemo

Las primeras moléculas en unirse son el succinil-CoA y la glicina. Esto da lugar a un producto cuyo nombre no hay que saber. La enzima que cataliza el proceso es la aminolevulinato sintasa. La aminolevulinato sintasa es fundamental en el proceso, ya que regula toda la síntesis del anillo hemo. Si hay un exceso de anillo hemo provoca un efecto de retroinhibición que bloquea la síntesis del anillo. El sustrato formado sufre un proceso de descarboxilación formando el aminolevulinato. La unión de dos aminolevulinato da lugar al porfobilinógeno, primera estructura formada que posee estructura de anillo. En intoxicaciones agudas por Pb se produce una inhibición de la enzima que cataliza esta reacción. La unión de cuatro anillos porfibilinógeno forma una cadena con cuatro anillos. Se cierran los cuatro anillos formando el Uroporfirinógeno III. (aparece en enfermedades hematológicas que se manifiestan a nivel de la orina). Tras sucesivas reacciones de cuyos sustratos no hay que saber nombres, se forma el precursor del anillo hemo, que es la protoporfirina IX, a la cual solo le falta el Fe para ser un anillo hemo propiamente formado.

Patologías

Defectos o alteraciones en la parte proteica provoca la talasemia: se considera la enfermedad hereditaria más frecuente que existe. Hay talasemia para cada una de las cadenas proteicas que existen aunque la que más se manifiesta es talasemia que afecta a las cadena B de la Hb. Puede desde pasar inadvertido a graves anemias. Fallos a nivel del anillo hemo produce la porfiria. Se distingue la porfiria primaria (fallos en la síntesis del anillo hemo) y la secundaria (drogas). La primaria puede tener consecuencias neurológicas, cutáneas o mixtas.

Catabolismo del Anillo Hemo

La primera rotura se produce entre el anillo pirrólico 1 y el 2. Como consecuencia de este proceso se genera la biliverdina. Se produce el gasto de NADPH y 2O2 y se libera Fe, CO y H2O. La biliverdina pasará a bilirrubina por acción de la bilirrubina reductasa. La bilirrubina pasará al hígado, a través de transportadores ya que es insoluble. Se transporta vía sanguínea junto con la albúmina. En el hígado se produce la solubilización de la bilirrubina, adhiriéndole el ácido glucurónico. Puede unirse una o dos moléculas de glucurónico generando: bilirrubina monoglucurónido o bilirrubina diglucurónido. Esto permite que sea soluble y pueda ser transportada vía biliar al intestino delgado. En el intestino delgado, en la parte distal puede desconjugarse por acción de las bacterias del colon. Gran parte de la bilirrubina formará parte de las heces y el resto pasará de nuevo a sangre. De la sangre parte pasará a riñón y otra arte volverá al hígado, repitiendo el proceso. En el hígado deberá volver a conjugarse con el glucurónico para que se repita el transporte. A este ciclo se le conoce como ciclo entero-hepático. Si hay problemas en este ciclo o en el procesamiento de la bilirrubina tendremos heces acólicas, de color blanco.

ICTERICIA: cúmulo de bilirrubina en piel y mucosas, dando coloración amarilla a la piel. Es muestra de que ha un problema en el metabolismo de la bilirrubina. No tiene porque ser muestra de problema hepático.

Síntesis de Nucleótidos de Purina

Hay un nucleótido que solo aparece en el metabolismo de purinas: Monofosfato de Inosina (IMP). De aquí se genera el ATP y el GTP y de estos a la forma desoxi: formación de los desoxiribonucleótidos. Estos requieren de 3 fósforos para generar los desoxinucleótidos.

Síntesis de Nucleótidos de Pirimidina

Partimos el OMP, que genera el UMP, el cual deriva del uracilo y será el origen de los nucleótidos de timina, citosina, y uracilo. Del UMP se genera el UDP. De aquí el UTP, CTP y TTP.

Patología

• Déficit de ácido fólico, necesario para generar los nucleótidos generará la espina bífida.
• Síndrome de Lesch-Nyhan: autolesión incontrolada por parte del paciente: se muerden y comen el labio.

Catabolismo de los Nucleótidos

Catabolismo de AMP

En toda reacción de catabolismo de nucleótidos se producen hidrólisis, se libera fósforo en el proceso.

1. 1ª reacción: a partir de AMP se genera adenosina.
2. 2ª reacción: hidrólisis con liberación de amonio: Genera inosina.
3. 3ª reacción: con la hidrólisis libera la ribosa. Genera la hipoxantina.
4. 4ª reacción: la hidrólisis se produce con O2, generando la xantina. Esta reacción y la siguiente es canalizada por la xantina oxidasa.
5. 5ª reacción: es canalizada por la misma enzima generando el ácido úrico a partir de la xantina.

Catabolismo de GMP

1. 1ª reacción: a partir del GMP se obtiene la guanosina.
2. 2ª reacción: Por hidrólisis se pierde la ribosa y se obtiene la guanina.
3. 3ª reacción: a través de una desaminación se obtiene la xantina.
4. 4ª reacción: y por la acción de la xantina oxidasa tiene lugar la obtención del ácido úrico.

Ácido úrico: se obtiene en el metabolismo de las bases púricas.