Introducción
La histamina es el componente farmacológico más importante asociado con la reacción alérgica aguda, que depende de la IgE y el alérgeno desencadenante en el mastocito y en los basófilos para la liberación de mediadores químicos. La histamina tiene una amplia actividad biológica mediada a través de receptores de superficie en las células, clasificados en los subtipos H1, H2 y H3. Consecuentemente, las secuelas biológicas en los tejidos son menos probables de ocurrir y los síntomas disminuyen.
Estructura Química de los Antihistamínicos
Los antihistamínicos son antagonistas farmacológicos de la histamina y poseen una relación estructural con la histamina. El nitrógeno de este grupo etilamina es terciario, teniendo dos sustituciones: R1, R23.
La presencia de múltiples anillos aromáticos y heterocíclicos resulta ser lipofílica, lo que explicaría sus efectos a nivel del SNC.
Antihistamínicos Clásicos (Primera Generación)
El primer antihistamínico descrito fue la pirilamina (etilenodiamida) hacia 1940. Posteriormente, se descubrió la difenhidramina (etanolamina), que fue de amplio uso en medicina. Múltiples productos asociados cuentan con ella en su formulación y se le considera actualmente como la droga patrón de los antihistamínicos clásicos de primera generación.
Otros antagonistas inhiben las respuestas a la acetilcolina y, gracias a este efecto, la mepiramina (piperacina) y la prometazina (fenotiazina) son utilizados como estimulantes y por sus beneficios en los trastornos vestibulares. La acción sedativa y ansiolítica de la difenhidramina y de la hidroxizina (piperacina) han contribuido a su uso como ansiolíticos leves, especialmente en el campo de la psiquiatría, donde la coexistencia de prurito y ansiedad son a menudo síntomas simultáneos.
La hidroxizina es un derivado de la piperacina. Los pacientes sensibles a la hidroxizina son también sensibles a la etilendiamina por reacción cruzada.
Los antihistamínicos clásicos de primera generación no son selectivos por el receptor H1; inducen una variedad de respuestas dopaminérgicas, serotoninérgicas y colinérgicas. Producen considerables efectos adversos en el SNC como resultado de su no selectividad farmacológica y capacidad para penetrar rápidamente la barrera hematoencefálica.
Reacciones Adversas de los Antihistamínicos de Primera Generación
- Reacciones de estimulación: Incluyen estimulación del apetito, disquinesia con espasmos musculares de los músculos faciales, lengua, cuello y manos, activación de focos epileptogénicos; y reacciones anticolinérgicas de insomnio, nerviosismo, irritabilidad, temblor y taquicardia.
- Reacciones neuropsiquiátricas: Incluyen ansiedad, confusión, depresión y, raramente, alucinaciones y psicosis.
- Parestesias y parálisis (raramente).
- Reacciones depresivas: Pueden causar niveles indeseables de sedación en las dosis usadas frecuentemente para controlar los síntomas de urticaria, somnolencia, fatiga, laxitud, adormecimiento, vértigo y dificultad para conducir vehículos.
En pacientes ancianos y aquellos con disfunción hepática, puede haber un incremento del riesgo de efectos adversos a nivel del SNC, debido al retardo en la eliminación y la prolongada estancia en el suero del componente primigenio o de sus metabolitos.
Clínicamente, la terapia prolongada con antihistamínicos de primera generación, como clorfeniramina, parece ser menos eficaz cuando es administrada por un período de semanas. Esto no se observa con los antihistamínicos de segunda generación. La doxepina reduce significativamente la formación de ronchas y enrojecimiento después de una inyección intradérmica de PAF.
La doxepina no debe administrarse con inhibidores de la MAO, terfenadina, antibióticos macrólidos, antifúngicos imidazólicos y otras drogas que inhiben la función oxidativa hepática.
El tratamiento de pacientes con sobredosis de antihistamínicos de primera generación consiste en la evacuación del contenido estomacal, prevención de la absorción, medidas de soporte específico, como el uso de anticonvulsionantes y hemodiálisis. No hay antídotos específicos para antagonizar un antihistamínico.
Antihistamínicos de Segunda Generación
Son moléculas grandes, lipofóbicas, ligadas a albúmina en gran porcentaje. Consecuentemente, estas drogas tienen dificultad en cruzar la barrera hematoencefálica.
Varían considerablemente en su perfil farmacocinético y farmacodinámico, difieren en la fuerza del efecto, tiempo del efecto pico y duración del efecto. Tienen una ligazón no competitiva; la histamina es incapaz de desplazar la droga del receptor.
En general, después de la ingestión oral, el pico de concentración en el suero es bajo, siendo del rango de microgramos o nanogramos. La mayoría de las drogas pierde su actividad cuando es metabolizada, pero no es necesariamente así con los antihistamínicos, los cuales pueden formar metabolitos activos. Una vez que aquellas drogas son absorbidas, son excretadas normalmente por otras rutas, como la vía renal (ketotifeno, cetirizina) o fecal (terfenadina, astemizol). Muchos no tienen actividad antiserotoninérgica y no causan estimulación del apetito o aumento de peso, como lo reportado en el caso del astemizol y el ketotifeno.
Estudios muestran un deterioro en la habilidad de manejar vehículos (desviación estándar de la posición lateral) después de dosis terapéuticas de antihistamínicos de nueva generación; sus efectos son, en magnitud, mucho menores que los de los antihistamínicos de primera generación, excepto después de dosis que son de dos a tres veces mayores a las terapéuticamente recomendadas. Dosis terapéuticas combinadas de descongestionantes simpaticomiméticos y antihistamínicos levemente sedantes de la nueva generación tienen un efecto neto en la performance del manejo, determinado por la actividad en el SNC de los componentes fisiológicamente antagónicos.
Los antihistamínicos son los agentes de elección en el tratamiento de la urticaria crónica idiopática y son usados con frecuencia profilácticamente por largos períodos para prevenir más que para tratar los síntomas.
No ha sido reportada resistencia con su uso prolongado.
Terfenadina (Piperidina)
La terfenadina está disponible alrededor del mundo desde 1980. Fue el primer antihistamínico no sedante aprobado por la FDA en 1985.
Es rápidamente absorbida por vía oral, es metabolizada por el sistema citocromo oxidasa hepático P450 CYP3A4, por C-oxidación para un metabolito ácido activo (terfenadina carboxilato o metabolito I) y por N-dealquilación para un metabolito inactivo (metabolito II).
La terfenadina ganó rápidamente popularidad después de su introducción. Sin embargo, datos recientes demuestran una potencial interacción adversa a drogas con arritmias potencialmente fatales que han causado preocupación por su uso. Ha sido asociada con intervalos QTc prolongados y arritmias ventriculares; estos efectos fueron debidos a la acumulación de la droga, concentración secundaria por insuficiencia hepática, interacciones con otras drogas y sobredosis.
No potencia el efecto depresivo a nivel del SNC ocasionado por el alcohol y el diacepam. Es libre de efectos sedativos, psicomotores y cognitivos en dosis terapéutica.
Fexofenadina (Piperidina)
La fexofenadina es el metabolito activo de la terfenadina; fue aprobada por la FDA como un agente potencialmente terapéutico por carecer de complicaciones cardiológicas adversas como el componente primigenio.
La fexofenadina ha demostrado tener igual eficacia cuando es dosificada diariamente a 60, 120 ó 240 mg como terapia para pacientes con síntomas modestos y severos de rinitis estacional. No produce anormalidades en el ECG, salvo QT prolongado, que se observa con sobredosis de 480 mg/día de fexofenadina.
Astemizol (Piperidina)
El inicio y duración de acción del astemizol son algo únicos. Fue originalmente reportado que la absorción del astemizol empeora con los alimentos, pero eso no ha sido probado.
Los metabolitos del astemizol poseen grados diferentes de actividad. Es extensamente metabolizado en el cuerpo con un considerable metabolismo en el primer paso, siendo excretado sin alterar, en una muy pequeña proporción, en la orina y en las heces.
Está ligado a proteínas plasmáticas en 97%; la disfunción hepática incrementa los niveles de astemizol, lo que puede producir un riesgo mayor de arritmias cardiacas.
Su actividad inhibitoria persiste por más de 18 a 20 días después de su administración, siendo considerablemente mayor que los niveles de droga detectables a nivel plasmático. Esto se explica porque el astemizol es liberado lentamente de los lisosomas hepáticos y se liga a los receptores tisulares H1 de manera casi irreversible.
No debe ser usado durante el embarazo, ya que sus metabolitos podrían estar presentes hasta 4 meses después de suspender el tratamiento. Es catalogada como categoría C por la FDA.
Alcanzar el mantenimiento de su actividad terapéutica puede tomar alrededor de cuatro semanas, por eso no es bueno para tratamientos intermitentes, ni para el tratamiento de síntomas alérgicos agudos. Ha sido usada, por algunos investigadores, una dosis de 30 mg/día por uno a siete días, seguida por una dosis de mantenimiento, para reducir el largo tiempo de su actividad.
Se observa algunas veces incremento del apetito y aumento de peso. El astemizol tiene un perfil de interacción a drogas similar a la terfenadina; esto, añadido a su prolongado tiempo de vida, puede llevar a una acumulación de la droga como resultado de la interacción con drogas o sobredosis accidental.
Se le ha asociado con intervalos QTc prolongados y arritmias ventriculares.
El astemizol no potencia el efecto depresivo a nivel del SNC ocasionado por el alcohol y el diacepam.
Loratadina (Piperidina)
Con estructura relacionada con la azatadina, es un antagonista selectivo de los receptores periféricos H1. Es diez veces menos potente en receptores centrales que en periféricos.
Se caracteriza por un rápido inicio y una sostenida actividad antihistamínica. Es absorbida rápidamente después de su administración oral y extensamente metabolizada a nivel hepático, por la isoenzima CYP3A4 y por la CYP2D6 a descarboetoxiloratadina. La vida media en el suero es prolongada en ancianos y los niveles de la droga pueden aumentar cuando son administrados antibióticos macrólidos o agentes antifúngicos imidazólicos.
En los pacientes con insuficiencia hepática severa, su metabolismo está disminuido, por lo que se debe administrar una dosis menor. El deterioro de la función renal y la hemodiálisis son despreciables en la farmacocinética de la loratadina y sus metabolitos activos.
La loratadina disminuye la reactividad a alérgenos (histamina) en la piel; este efecto persiste cuando la droga es administrada por un periodo de 12 semanas, habiendo mayor efecto en el eritema que en la roncha. El dosaje recomendado para la loratadina es de 10 mg/día, basado en su farmacocinética y la de su metabolito, y en estudios sobre sus efectos en la función del SNC. Sin embargo, se debe tener en cuenta que han sido usadas en ensayos clínicos grandes dosis de loratadina (20 a 40 mg/día) y pueden producir un incremento en la sedación.
La loratadina no causa el tipo de arritmia descrita con la terfenadina y el astemizol.
No se han reportado efectos cardiacos, como prolongación QT o arritmia ventricular, con sobredosis de la droga o por interacción con drogas como agentes antifúngicos (imidazólicos) o antibióticos macrólidos. No hay restricciones en su administración.
Es una droga efectiva para el tratamiento de la urticaria crónica y para el prurito por dermatitis atópica. Otros estudios han demostrado efectos comparables entre ambos.
La loratadina no está asociada con teratogenicidad en animales de experimentación; tiene categoría B por la FDA. Los mecanismos involucrados no son completamente entendidos. Berthon y col. demostraron que la loratadina, después de una activación celular, debilita el aumento del Ca2+ intracelular, por disminución del influjo de Ca2+ extracelular e inhibición de la liberación de Ca2+ del almacén intracelular.
Ebastina (Piperidina)
Derivado piperidínico, tiene una absorción rápida al igual que el inicio de su acción. Es metabolizada extensamente a carebastina, un ácido carboxílico, el cual es activo en humanos. El metabolismo de la ebastina ocurre por el mismo citocromo hepático isoenzima P450 que la terfenadina. Su eliminación es lenta.
Los alimentos no alteran su biodisponibilidad.
Las interacciones medicamentosas con ketoconazol y antibióticos macrólidos que causan riesgo cardiovascular con terfenadina potencialmente lo son igual con ebastina. En particular, la base nitrogenada de ambas moléculas es sustituida por un grupo hidrofóbico consistente de una cadena de cuatro carbonos que terminan en un anillo t-butilfenil; es posible que la cardiotoxicidad de ella sea debido a su carácter hidrofóbico, pues sus metabolitos, que son hidrofílicos, no producen prolongación del intervalo QT o arritmias «torsades-liké».
Produce un intervalo QTc prolongado en magnitud similar al producido por el astemizol y menos que la terfenadina. Otros estudios muestran que no tiene efecto en el SNC y sistema cardiovascular aún después de una administración oral a grandes dosis. La ebastina también disminuye la liberación de GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos). Los efectos adversos incluyen: boca seca, somnolencia, dolor de cabeza y dolor abdominal.
Dosis de 10 ó 20 mg de ebastina no causan problemas para conducir vehículos o maquinarias.
Cetirizina (Piperazina)
Es el metabolito ácido carboxílico de la hidroxizina. Tres importantes características:
- Gran especificidad por los receptores H1.
- Bajo nivel de metabolismo.
- Existencia de actividad celular envuelta en la patogénesis de la alergia no dependiente de H1.
Ha sido demostrada la selectividad de la cetirizina por los receptores H1; tiene menos ligazón para serotonina, dopamina y receptores α-adrenérgicos que otros antihistamínicos, incluyendo terfenadina e hidroxizina. Con el tiempo, no hay pérdida de eficacia en su habilidad para suprimir la respuesta inducida por la histamina en la piel.
Es, por lo general, no sedante en dosis terapéuticas recomendadas, pero causa algunos signos de sedación en caso de aumentar la dosis. En contraste, cuando en comparaciones farmacodinámicas se valora objetivamente, es muy raro que la cetirizina cause más sedación que el placebo u otros antihistamínicos de segunda generación.
La cetirizina e hidroxizina son mejores que el placebo en reducir el tamaño de lesiones, el número de ataques de urticaria y el prurito. Sin embargo, la duración de las lesiones no difiere significativamente entre el placebo y la cetirizina o hidroxizina.
La cetirizina no solamente es eficaz en urticaria, sino también en desórdenes no tipo 1, en los que el prurito es el mayor síntoma. La administración diaria de 10 mg dos veces al día mejora el prurito y las lesiones eczematosas en la piel.
La incidencia de sedación en los ensayos controlados fue dosis dependiente. Esto incrementa al 15% en un dosaje de 10 mg/día y de 21% a un dosaje de 20 mg/día.
No potencia el efecto depresivo a nivel del SNC ocasionado por el alcohol y el diacepam. El mecanismo de acción podría ser el control de la adhesión eosinofílica endotelial por modulación de la expresión de ICAM-1 (moléculas de adhesión intercelular-1); en consecuencia, inhibiría la migración de células inflamatorias al lugar de inflamación alérgica. Puede tener un efecto inflamatorio al disminuir TAME-esterasas, las cuales están incrementadas durante la respuesta alérgica inmediata.
La cetirizina fue capaz de modular in vivo la expresión de las moléculas de adhesión LFA-1 (antígeno-1 asociado a la función del linfocito)/ICAM-1 y HLA-DR en 10 pacientes con psoriasis, con una significativa reducción. Los autores sugieren que la cetirizina ejercería tanto un control sintomático (prurito) como una modulación inmunofarmacológica de la expresión de integrinas leucocitarias y del modelo inmunofenotípico de infiltración y de células residentes que conducen a una mejora clínica de la psoriasis.
Epinastina
Se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal y circula inalterada en el plasma; difunde rápidamente a los tejidos periféricos y no atraviesa la barrera hematoencefálica. También es capaz de disminuir el reflejo miótico y aumentar el midriático.
La epinastina inhibe la liberación de histamina y leucotrienos a nivel del mastocito. In vitro, inhibe la migración de eosinófilos en la fase tardía de una reacción alérgica inducida.
Ketotifeno
Aunque en pocas oportunidades se le menciona dentro de esta categoría, su actividad bloqueadora H1 ha sido claramente demostrada.
Es un benzocicloheptatiofeno, droga antialérgica con efecto antihistamínico, usado en asma como profiláctico no broncodilatador. Después de su administración oral, es completamente absorbido. Sus indicaciones terapéuticas incluyen prevención del asma bronquial y el tratamiento de alergias multisistémicas, rinitis alérgica y reacciones alérgicas en piel, incluyendo urticaria.
Sedación y, raramente, boca seca o vértigo suave pueden ocurrir al inicio del tratamiento, pero usualmente desaparecen con el uso continuo de la droga. Han sido reportados, ocasionalmente, síntomas de estimulación del SNC y aumento de peso, y puede potenciar los efectos depresores del SNC, antihistamínicos y alcohol.
La dosis terapéutica induce somnolencia en alrededor de 18% de pacientes adultos durante la primera semana del tratamiento, después de lo cual los sujetos desarrollan tolerancia a este efecto. En urticaria, reduce la liberación de histamina y la picazón, pero es menos efectivo contra el eritema y la roncha.
Causa más sedación que el placebo. Ha sido sugerido que muchos de los efectos benéficos del ketotifeno en las enfermedades alérgicas son debido a su actividad anti-PAF.
La relevancia clínica de los efectos in vitro es incierta porque grandes dosajes son necesarios para producir algunos efectos. En suma, la respuesta celular inflamatoria en estudios aislados o purificados para estos antihistamínicos puede no reflejar in vivo las respuestas alcanzadas in vitro.
Antihistamínicos H2
Dentro de los antihistamínicos H2 se engloban las siguientes sustancias: cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina, así como la roxatidina y ebrotidina. Su principal y más conocida indicación es la reducción de la secreción ácida gástrica para prevenir y controlar la úlcera gastroduodenal.
Tradicionalmente, la cimetidina en dermatología se ha usado en el tratamiento de las mastocitosis. Estos últimos están especialmente indicados en aquellos casos con sintomatología gastrointestinal, antes de los tratamientos físicos e intervenciones quirúrgicas con el fin de prevenir los posibles efectos derivados de la degranulación mastocitaria.
La adición de antihistamínicos H2, como cimetidina, a pacientes tratados con antihistamínicos H1 es de notable valor terapéutico en urticaria crónica. Cuando la urticaria de presión en retardada se presenta con urticaria crónica, generalmente responden pobremente al tratamiento con antihistamínicos H1 y H2. En general, su uso no está extendido en estas patologías y, cuando se emplea, se hace de forma conjunta con otros fármacos.
Por sus propiedades estimuladoras de la inmunidad celular, se ha utilizado con éxito en el tratamiento de algunas infecciones por el virus del papiloma humano.