1. Composición de los ácidos nucleicos

Los ácidos nucleicos son macromoléculas biológicas que realizan funciones muy importantes en todos los seres vivos. Son las moléculas encargadas de almacenar, transmitir y expresar la información genética. Existen dos tipos de ácidos nucleicos: el ADN (ácido desoxirribonucleico) y el ARN (ácido ribonucleico). Son macromoléculas constituidas por subunidades más sencillas denominadas nucleótidos, que a su vez están formadas por la unión de una base nitrogenada, un azúcar de cinco átomos de carbono (pentosa) y una molécula de ácido fosfórico (H₃PO₄).

• Las bases nitrogenadas son compuestos heterocíclicos, formados por carbono y nitrógeno. Las estructuras que forman son planas. Existen dos tipos de bases nitrogenadas: púricas y pirimidínicas.
• Las pentosas pueden ser la ribosa ((3-D-ribofuranosa), que se encuentra en los nucleótidos del ARN o ribonucleótidos, y la desoxirribosa ((3-D-2-desoxirribofuranosa), presente en los nucleótidos del ADN o desoxirribonucleótidos. Son monosacáridos cíclicos cuyos átomos de carbono, cuando forman parte de los nucleótidos, se numeran como 1′, 2′, 3′, etc., para evitar confusiones con la numeración dada a los átomos de las bases nitrogenadas.
• El ácido fosfórico se encuentra en los nucleótidos en forma de ion fosfato.

1.1. Nucleósido

Resultan de la unión entre una base nitrogenada y una pentosa, mediante un enlace N-glucosídico entre el C1′ de la pentosa y un nitrógeno de la base (el N1 si es pirimidínica o el N9 si es púrica) con la pérdida de una molécula de agua. Se nombran añadiendo al nombre de la base la terminación -osina si es una base púrica, por ejemplo, la adenosina, o la terminación -idina si se trata de una base pirimidínica, por ejemplo, la citidina. Si la pentosa es la desoxirribosa, se añade el prefijo desoxi-; por ejemplo, desoxiadenosina o desoxicitidina.

1.2. Nucleótido

Son los ésteres fosfóricos de los nucleósidos. Se forman por unión de un nucleósido con una molécula de ácido fosfórico en forma de ion fosfato (PO₄^2-), que le confiere un carácter fuertemente ácido al compuesto. El enlace éster se produce entre el grupo hidroxilo del carbono 5′ de la pentosa y el ácido fosfórico. Se nombran como el nucleósido del que proceden eliminando la a final y añadiendo la terminación 5′-fosfato, o bien monofosfato; por ejemplo, adenosín-5′-fosfato o adenosín-5′-monofosfato (AMP).

2. Nucleótidos no nucleicos

Además de los nucleótidos que integran los ácidos nucleicos, existen otros que tienen una importancia biológica notable y que no forman parte de ellos; se denominan nucleótidos no nucleicos. Se encuentran libres en las células, e intervienen en el metabolismo y en su regulación como activadores de enzimas, aportando energía química en las reacciones celulares y como coenzimas.

2.1. Nucleótidos de adenina

• El ADP y el ATP. La importancia biológica de estos nucleótidos radica en que los grupos fosfatos se unen entre sí mediante enlaces ricos en energía. Esta energía se acumula al formarse el enlace y se libera fácilmente cuando este se rompe por hidrólisis. Son moléculas transportadoras de energía. El ADP (adenosín difosfato) y el ATP (adenosín trifosfato) son los transportadores de energía más importantes. El ATP actúa como «moneda de intercambio de energía». La energía desprendida en las reacciones exergónicas se utiliza para formar ATP a partir de ADP y ácido fosfórico (fosforilación), mientras que la energía que se necesita en las reacciones endergónicas procede de la liberada cuando el ATP se hidroliza a ADP y ácido fosfórico (defosforilación). Además del ATP y el ADP, también intervienen en algunas reacciones metabólicas los nucleótidos de guanina GTP y GDP.
• El AMP cíclico (AMPc) es un nucleótido de adenina cuyo ácido fosfórico está esterificado con los carbonos 5′ y 3′ de la ribosa, formando una estructura cíclica. Se forma en las células a partir del ATP intracelular, mediante una reacción catalizada por la enzima adenilato ciclasa localizada en la membrana celular. La adenilato ciclasa se activa cuando determinadas hormonas se unen en la membrana plasmática a receptores específicos. Así, la unión de una hormona al receptor adecuado hace que se produzca AMPc. Esta molécula, directa o indirectamente, activa enzimas que actúan en numerosas reacciones metabólicas. Debido a la forma en cómo se origina, al AMPc se le denomina «segundo mensajero», ya que transmite y amplifica en el interior de la célula las señales que le llegan a través de la sangre mediante las hormonas, que son los «primeros mensajeros».

2.2. Nucleótidos coenzimáticos

Las coenzimas son moléculas orgánicas no proteicas que intervienen en las reacciones catalizadas enzimáticamente, actuando, generalmente, como transportadores de electrones. Tienen diversa naturaleza química, pero muchas de ellas son nucleótidos. A diferencia de las enzimas, las coenzimas no son específicas en cuanto al sustrato sobre el que actúan, sino que cada grupo de coenzimas interviene en un mismo tipo de reacción, independientemente de cuál sea el sustrato.

Los principales nucleótidos coenzimáticos son:

• Los nucleótidos de flavina, que están formados por una base nitrogenada, la flavina, y como pentosa, un derivado de la ribosa, el ribitol. Al unirse ambos para formar el nucleósido, constituyen un compuesto denominado riboflavina o vitamina B₂. Los nucleótidos de flavina son:
  • FMN: flavín-mononucleótido. La flavina está unida a un grupo fosfato.
  • FAD: flavín-adenín-dinucleótido, formado por una molécula de FMN unida mediante enlace fosfodiéster a otra de AMP (adenosín monofosfato).
  Ambos son coenzimas de las deshidrogenasas, enzimas que catalizan las reacciones de oxidación-reducción, y se pueden encontrar tanto en forma oxidada (FAD, FMN) como en forma reducida (FADH₂, FMNH₂). Para pasar de una forma a otra, captan o ceden hidrógeno oxidando o reduciendo el sustrato.
• Los nucleótidos de piridina, que son dinucleótidos formados por la unión mediante enlace fosfodiéster del nucleótido de nicotinamida y el de adenina. La nicotinamida, también llamada vitamina B₃ o niacina, es una base nitrogenada derivada de la piridina. Existen dos nucleótidos de piridina:
  • NAD⁺: dinucleótido de nicotinamida y adenina.
  • NADP⁺: fosfato del dinucleótido de nicotinamida y adenina.
  Son también coenzimas de deshidrogenasas. Se pueden encontrar en forma oxidada (NAD⁺, NADP⁺) o reducida (NADH, NADPH). Intervienen en diversos procesos metabólicos, como la respiración celular.
• La coenzima A, que está formada por un derivado del ADP, el ácido pantoténico o vitamina B₅, y una cadena corta de etilamina unida a un grupo tiol (-SH), que recibe el nombre de β-mercaptoetilamina (mercapto = azufre). La coenzima A se designa abreviadamente con el término CoA, o bien con el de CoA-SH, para resaltar la importancia que tiene el grupo funcional tiol. Interviene en reacciones enzimáticas implicadas en el metabolismo celular, como transportador de grupos acilo (R-CO-) procedentes de los ácidos orgánicos. Un derivado de la coenzima A, el acetil coenzima A (CH₃-CO-S-CoA), tiene gran importancia en el metabolismo celular. Surge de la unión de la coenzima A con una molécula de ácido acético mediante un enlace tioéster (entre el grupo tiol y el grupo carboxilo del ácido).

3. El ácido desoxirribonucleico (ADN)

El médico suizo Friedrich Miescher aisló en 1869, a partir de núcleos celulares de leucocitos, una sustancia formada químicamente por carbono, hidrógeno, oxígeno, nitrógeno y fósforo, a la que denominó nucleína. Posteriormente, se demostró que la sustancia aislada era un ácido, y se llamó ácido nucleico. En la década de los años treinta, Albrecht Kossel y Phoebus Levene establecieron que la nucleína era el ácido desoxirribonucleico (ADN), que, como sabemos, está constituido por subunidades que se repiten en la molécula. Estas subunidades son los nucleótidos. El ADN es un polímero lineal formado por desoxirribonucleótidos de adenina, guanina, citosina y timina. Al igual que ocurre con las proteínas, el ADN posee diferentes niveles de complejidad estructural. Presenta, fundamentalmente, estructura primaria y secundaria; aunque asociado o no a proteínas nucleares, adopta estructuras superenrolladas o empaquetadas que equivaldrían a una estructura terciaria.

3.1. Estructura primaria

Es la secuencia de nucleótidos, de estructura y dimensiones conocidas, unidos por enlaces fosfodiéster. Los enlaces fosfodiéster se establecen entre el radical fosfato situado en el carbono 5′ de un nucleótido y el radical hidroxilo (-OH) del carbono 3′ del siguiente nucleótido (enlaces 5’→3′). Una cadena de ADN presenta dos extremos libres: el 5′, unido al grupo fosfato, y el 3′, unido a un hidroxilo. Las cadenas de nucleótidos se diferencian en el tamaño, en la composición y en la secuencia de bases que indica el orden en que A, T, C y G se sitúan en la cadena. Cuando se representa una cadena de ADN, normalmente solo se indica la secuencia de desoxirribonucleótidos de manera abreviada. Así, la desoxiadenosín-5′-monofosfato (dAMP) se abreviaría simplemente con la inicial de la base que contiene: A.

Por ejemplo, un polinucleótido como el representado en la figura superior se abreviaría como ATG C. El orden en el que están unidos los nucleótidos en la molécula de ADN es determinante a la hora de sintetizar una proteína; por ejemplo, la secuencia ATTGGCATG significa una cosa, mientras que la secuencia GCTATTACG significa otra distinta y sintetiza una proteína diferente. La información genética contenida en una porción concreta de la molécula de ADN -lo que en genética molecular se denomina gen– lleva la información necesaria para que los aminoácidos se unan en un determinado orden, constituyendo la estructura primaria de una proteína; que a su vez, determina la estructura tridimensional que tiene, y con ello, la función que ejerce en la célula.

3.2. Estructura secundaria: el modelo de Watson y Crick

La estructura espacial del ADN fue establecida en 1953 por James Watson y Francis Crick. Ya se sabía que estaba formado por nucleótidos de estructura y dimensiones conocidas, unidos por enlaces fosfodiéster. Además, aprovecharon los trabajos realizados por Erwin Chargaff, Rosalind Franklin y Maurice Wilkins sobre el contenido de las bases nitrogenadas y la difracción de rayos X, como base para descubrir la estructura del ADN:

1. El ADN es una molécula larga, rígida y no plegada, como ocurre con las proteínas.
2. En la molécula existen detalles estructurales repetidos cada 0,34 nm y cada 3,4 nm.
3. La composición en bases varía, pero para la misma especie, el contenido en bases púricas es igual al de pirimidínicas; o, lo que es lo mismo, la proporción de adenina es igual a la de timina, y la de citosina igual a la de guanina.

Watson y Crick propusieron un modelo que era compatible con estos datos y que permitía comprender el funcionamiento del ADN en la transmisión de la información genética. El ADN es una doble hélice de 2 nm de diámetro, formada por dos cadenas de polinucleótidos enrolladas alrededor de un eje imaginario; las bases nitrogenadas se encuentran situadas en el interior. Los planos de sus anillos son paralelos entre sí y perpendiculares al eje de la doble hélice. Así, esta estructura recuerda a una escalera de caracol en la que los peldaños son las bases nitrogenadas, y los pasamanos las cadenas formadas por el azúcar y el ácido fosfórico.

4. El enrollamiento es dextrógiro (hacia la derecha) y plectonémico, es decir, que para que las dos cadenas se separen es necesario que se desenrollen.
5. Cada pareja de nucleótidos está separada de la siguiente por una distancia de 0,34 nm, y cada vuelta de la doble hélice está formada por 10 pares de nucleótidos; esto supone una longitud de 3,40 nm por vuelta de hélice.
6. Las dos cadenas de polinucleótidos son antiparalelas, es decir, los enlaces 5′ → 3′ están orientados en sentidos opuestos y son complementarias; o, lo que es lo mismo, existe una correspondencia entre las bases nitrogenadas.

3.3. Complementariedad entre las bases

Las bases nitrogenadas de las dos cadenas polinucleotídicas se mantienen unidas mediante enlaces de hidrógeno. El número de enlaces depende de la complementariedad de bases. Siempre que en una de las cadenas haya una adenina, en la otra habrá una timina, que es su base complementaria; lo mismo ocurre con la citosina, que se enfrenta siempre a la guanina. La complementariedad entre las bases se manifiesta mediante enlaces de hidrógeno entre sus grupos polares. Así, entre la adenina y la timina se establecen dos enlaces de hidrógeno, y entre la guanina y la citosina, tres. Es imposible que se enfrenten bases no complementarias, ya que, debido a la estructura y al tamaño de las bases púricas y pirimidínicas, se producirían distorsiones en el tamaño de la hélice e inestabilidad en los enlaces de hidrógeno. El modelo de Watson y Crick recoge las máximas posibilidades de apareamiento entre las bases en cuanto al número de enlaces de hidrógeno y en cuanto a la estabilidad para la estructura del ADN.

4. Estructuras alternativas a la doble hélice

La configuración espacial descrita por Watson y Crick se denomina forma B, y durante mucho tiempo fue considerada como la única. En la actualidad se conocen otras formas, siendo la forma A y la forma Z las mejor estudiadas.

4.1. Forma B del ADN

La forma B es considerada como la de mayor interés biológico por ser la que se encuentra al estudiar el ADN en disolución; además, es la forma en que normalmente el ADN interacciona con las proteínas del núcleo.

4.2. Forma A del ADN

La forma A se obtiene a partir de la B cuando la humedad relativa se reduce al 75%, y nunca se encuentra en condiciones fisiológicas, sino que solo se ha observado en condiciones de laboratorio. Se trata de una doble hélice dextrógira, es decir, gira en sentido horario al igual que la forma B. Los pares de bases se encuentran inclinados 20° con respecto al eje de la hélice, eje que atraviesa dichos planos por puntos desplazados del centro. Es una doble hélice más ancha y más corta que la B, puesto que mide 2,3 nm y posee 11 pares de bases por cada vuelta.

4.3. Forma Z del ADN

La forma Z es más larga y estrecha que la forma B. Mide 3,8 nm, y por cada vuelta de hélice hay 12 pares de bases; las dos cadenas de polinucleótidos se encuentran enrolladas formando un zigzag, y, además, es levógira, es decir, gira en sentido antihorario. Esta forma se debe a la presencia de numerosos nucleótidos de guanina y citosina alternantes (GCGCGCGC). Puede aparecer en determinadas condiciones en los seres vivos. Se cree que esta forma estructural del ADN interviene en los procesos de la expresión del mensaje genético.

5. Función biológica del ADN

El ADN es el almacén de la información genética y la molécula encargada de transmitir a la descendencia las instrucciones necesarias para construir todas las proteínas presentes en un ser vivo. Para ello, tiene la capacidad de realizar copias de sí mismo mediante un mecanismo, la replicación, que se basa en la complementariedad entre las bases nitrogenadas de las dos cadenas del ADN. Existe cierta correspondencia entre la complejidad de un organismo y la cantidad de ADN que contiene. Resulta lógico pensar que cuanto más complejo sea un organismo, mayor número de proteínas diferentes necesitará. Así, existe una notable diferencia en el contenido en ADN de virus, bacterias, levaduras y seres pluricelulares. Sin embargo, dentro de un mismo grupo, como ocurre en los vertebrados, puede haber a su vez grandes diferencias en el contenido de ADN, sin que exista una diferencia significativa en su complejidad. Si comparamos el contenido de ADN en ranas y tritones, se pueden apreciar diferencias de hasta 100 veces.

5.1. El ADN en las células eucariotas y procariotas

En ambos tipos celulares, el ADN puede adoptar diversas formas y niveles de complejidad.

• En las células procariotas existe una molécula de ADN circular, es decir, con sus extremos cerrados, que recibe el nombre de cromosoma bacteriano. Además, a veces contiene otras moléculas circulares más pequeñas llamadas plásmidos.
• En las células eucariotas, el ADN se encuentra en el interior del núcleo formando largas moléculas lineales asociadas a proteínas básicas. Cada molécula de ADN, con sus proteínas asociadas, forma una fibra visible al microscopio electrónico. El conjunto de todas estas fibras constituye la cromatina. Cuando la célula se va a dividir, cada fibra de cromatina se compacta y forma los cromosomas. Se calcula que todo el ADN contenido en los 46 cromosomas de una célula humana mida unos 2,36 metros. Aunque la mayor parte del ADN de las células eucariotas se encuentra en el núcleo, también lo hay en las mitocondrias y cloroplastos; es un ADN que codifica algunas de las proteínas propias de estos orgánulos. Normalmente, cada orgánulo contiene varias copias de su ADN con forma de anillo, similar al de los procariontes, aunque de menor longitud.
• En los virus, el ADN puede adoptar múltiples formas. Los virus contienen una sola molécula, que puede ser monocatenaria o bicatenaria, según esté compuesta de una sola hebra de ADN o de dos. Además, ambos tipos pueden presentarse en forma lineal o circular.

6. El ácido ribonucleico (ARN)

Casi de manera simultánea al descubrimiento del ADN por Miescher, Felix Hoppe-Seyler descubrió una sustancia similar que resultó ser el ácido ribonucleico (ARN). El ARN está formado por la unión de ribonucleótidos de adenina, guanina, citosina y uracilo, mediante enlaces fosfodiéster en sentido 5′ → 3′. Además de las cuatro bases (A, C, G, U), pueden aparecer otras que, en la mayoría de los casos, son sus derivados metilados.

En la mayor parte de los organismos, el ARN es monocatenario, salvo en algunos virus en los que es bicatenario. En los monocatenarios, algunas zonas de su molécula, denominadas horquillas, pueden presentar estructura de doble hélice como resultado de la formación de enlaces de hidrógeno entre bases complementarias. Cuando las zonas complementarias están separadas por regiones no complementarias, se forman bucles.

En prácticamente todos los organismos vivos, la función del ARN es la misma: dirigir la síntesis de las proteínas a partir de la información obtenida del ADN. Todos los ARN se forman a partir del ADN, tomando una parte de él como molde; este hecho hace que ambos sean complementarios. En los virus que carecen de ADN (reovirus o el de la polio), es el ARN quien realiza las funciones de almacenar y transmitir la información genética. Existen varios tipos diferentes de ARN con la misma composición química, pero con distinta estructura y función.

6.1. El ARN mensajero (ARNm)

Constituye entre el 2% y el 5% del total de ARN. Presenta una estructura lineal salvo en algunas zonas de la cadena, donde se forman horquillas debido a la existencia de complementariedad entre las bases. Su función es copiar la información genética del ADN (transcripción) y llevarla hasta los ribosomas, que son los orgánulos donde se realiza la síntesis de las proteínas. Cada ARN mensajero se sintetiza tomando como molde una porción de ADN, y es complementario a él.

• En las células eucariotas, el ARNm se denomina monocistrónico, ya que lleva información para que se sintetice una proteína.
• En las células procariotas, cada molécula de ARNm contiene información separada para la síntesis de varias proteínas distintas, y se denomina policistrónico.

El ARNm tiene una vida muy corta -algunos minutos-, ya que rápidamente es destruido por la acción de unas enzimas llamadas ribonucleasas; de lo contrario, el proceso de síntesis proteica continuaría indefinidamente.

6.2. ARN ribosómico (ARNr)

Agrupa varios ARN diferentes y constituye hasta un 80% del total de ARN de una célula. Las moléculas de ARNr son largas y monocatenarias; aunque en algunas regiones, las bases nitrogenadas se encuentran apareadas. Por tanto, en esas zonas, el ARNr tiene una estructura de doble cadena. También se denomina ARN estructural, ya que varias moléculas de este ARN, asociadas a un conjunto de proteínas básicas (más de 70), forman un ribosoma que es el orgánulo donde se sintetizan las proteínas.

6.3. ARN de transferencia (ARNt)

Su función es transportar los aminoácidos hasta los ribosomas, para que allí se unan y formen las proteínas. Está constituido por un número de nucleótidos que oscila entre 70 y 90. Algunas zonas de la molécula presentan una estructura en forma de doble hélice, y en donde no existe apareamiento de bases, se forman bucles. Si la molécula de ARNt se dispone en un plano, su aspecto recuerda al que tiene una hoja de trébol; pero vista en tres dimensiones, su forma es parecida a la de la letra L.

Una de las características del ARNt es la presencia de nucleótidos con bases nitrogenadas diferentes (10% del total) a las normales (A, U, G, C). Existen hasta 50 tipos distintos de ARNt, pero todos tienen algunas características comunes:

• En el extremo 5′ hay un triplete de bases nitrogenadas en el que siempre existe guanina y un ácido fosfórico libre.
• El extremo 3′ está formado por tres bases nitrogenadas (C-C-A) sin aparear, siendo este el lugar por donde el ARN de transferencia se une al aminoácido que va a transportar hasta el ribosoma.
• En el brazo A existe un triplete de bases nitrogenadas, llamado anticodón, diferente para cada ARNt en función del aminoácido que va a transportar, y es complementario del correspondiente triplete codón del ARNm.

Además de estas tres zonas específicas, los ARNt tienen otras dos: el brazo T (por llevar timina), que es el lugar por donde se fija al ribosoma; y el brazo D, que es la zona por donde se une a la enzima que cataliza su unión con el aminoácido. Esta enzima es la aminoacil-t-ARN sintetasa.

6.4. ARN nuclear (ARNn)

Se encuentra asociado a diferentes proteínas, formando el nucléolo. Se origina en el núcleo a partir de diferentes segmentos del ADN, denominados organizadores nucleolares. Una vez formado, se fragmenta y da origen a los diferentes tipos de ARN ribosómico.

6.5. Otros tipos de ARN

Además de los anteriores ARN, existen otros tipos localizados en el núcleo y en el citoplasma. Algunos tienen complejas estructuras tridimensionales y ejercen una función catalítica, por lo que reciben el nombre de ribozimas. Otros se asocian con proteínas para formar ribonucleoproteínas, algunas de las cuales modifican los ARNm para hacerlos funcionales. Existen algunos ARN que son autocatalíticos, es decir, son capaces de escindirse en varios fragmentos por sí mismos sin ayuda de ninguna enzima.