Cuando se llevan a cabo los procesos de apoptosis medular por ausencia de factores estimulantes, nos encontramos frente a una aplasia medular. Las aplasias medulares son enfermedades donde hay una hipocelularidad medular e intravascular; como hay pocas células viables en la médula, también habrá pocas células viables en los vasos sanguíneos. La mayoría de las aplasias medulares se deben a defecto de factores estimulantes. En muchos casos son de tipo genético, pero también hay afecciones adquiridas que producen aplasia medular. Cuando en ausencia de los factores estimulantes no se da la apoptosis, porque los fenómenos de apoptosis fallan, hay una proliferación excesiva descontrolada y da lugar a la leucemia o linfomas, es decir, procesos neoproliferativos, donde hay una hipercelularidad en la médula y en la periferia. Si hay un defecto en el aporte de nutrientes, se va a producir una hematopoyesis inefectiva, que se caracteriza por presencia de hipercelularidad medular, con disminución de las formas maduras en periferia, las anemia por los trastornos de maduración se caracterizan por este fenómeno.

REGULACIÓN DE LA ERITROPOYESIS:

Está determinada por la EPO (eritropoyetina). Es secretada por el riñón cuando hay bajos niveles de oxígeno en los tejidos: La secreción de EPO está regulada genéticamente el factor estimulante HIF 1 que se hidroxila en presencia de oxígeno. Entonces, ante una hipoxemia no ocurre lo anterior y por lo tanto se expresa el HIF 1 y se transloca al núcleo y se induce el gen producción de EPO. Factores que favorecen la producción de EPO en el riñón: Disminución de la masa eritrocítica (anemia) – Problemas en el gasto cardíaco – Hb que no se oxigena por dificultad en la saturación de oxígeno (hipoxemia) – Disminución del FSR de causa prerrenal – Problemas en los vasos – Disminución en el consumo de oxígeno en los tejidos como en el hipotiroidismo. La EPO aumenta: 1. La división de los precursores eritroides. 2. La síntesis de Hb en los precursores. 3. La velocidad de maduración. 4. La salida de eritrocitos maduros de la médula ósea hacia la periferia. 5. Mantener la viabilidad celular

CLASIFICACIÓN DE LAS ANEMIAS

Se diferencian mediante el recuento de reticulocitos, estas son las únicas formas jóvenes de la línea eritroide que pueden estar en sangre periférica, y es indicativo de la actividad hematopoyética. ANEMIA CON RETICULOCITOS AUMENTADOS: Se debe al aumento de la eliminación o destrucción que se acompaña del incremento del recuento de reticulocitos en sangre periférica. Esto suele verse en la anemia hemolítica (pérdida de sangre, hemolisis IV, defecto metabólico de los eritrocitos, anormalidades en la membrana de los eritrocitos, hemoglobinopatía, destrucción inmunitaria, hemolisis por fragmentación) y las hemorragias crónicas que desarrollan una hipoxemia en la periferia que determina que la EPO estimule a la médula ósea.

Anemia con reticulocitos normales o disminuidos: Suele verse en las hemorragias agudas, que son un caso particular de exceso de eliminación y producen una anemia aguda, es decir, el recuento de reticulocitos será normal porque no ha habido tiempo de que se produzcan formas inmaduras que pasen de la médula a la periferia. Cuando el recuento de reticulocitos esta normal o disminuido, se busca la morfología de los eritrocitos: a. Normocítica y normocrómica: Se trata de alteraciones de tipo hipoproliferativas, donde se encuentran las lesiones de médula ósea (infiltrado o fibrosis y aplasia), las deficiencias de hierro (anemias ferropénicas leves) y la disminución en la estimulación (inflamación, nefropatía, defecto metabólico). b. Micro o Macrocítica: Tiene que ver con trastornos de la maduración, por disminución del aporte de nutrientes, que producen defectos citoplasmáticos (deficiencia de hierro moderada y severa, talasemia, donde hay trastornos en la síntesis de la cadenas de globina, anemia sideroblástica donde hay trastornos en la síntesis del grupo hem) y defectos nucleares en los precursores (deficiencia de ác. fólico, vitamina B12, efectos tóxicos de fármacos)

1- ANEMIAS POR DISMINUCIÓN DE LA PRODUCCIÓN: La anemia se define como la disminución de la Hb y/o el Hto, lo cual puede ser consecuencia de: Disminución de la producción de eritrocitos: 1. Hipoproliferativas: Causadas por lesión medular, disminución de su estimulación o deficiencia de hierro. – La lesión medular puede deberse a mielofibrosis o aplasia medular. – La deficiencia de hierro causará anemia ferropénica. – La disminución de la estimulación medular puede causar trastornos crónicos, como inflamación, defectos metabólicos y nefropatías. En cualquier caso, cursan con hipocelularidad medular. 2. Trastornos de la Maduración: Causados por defectos citoplasmáticos o nucleares que generan eritropoyesis inefectiva. – Los defectos citoplasmáticos pueden llevar a deficiencia de hierro severa, talasemia o anemia sideroblástica. – Los trastornos nucleares pueden causar deficiencia de ácido fólico o vitamina B12 y anemia rebelde. En cualquier caso, cursa con hiperplasia eritroide.

APLASIA MEDULAR y ANEMIA Mecanismo: defecto de los factores estimulantes o un exceso de apoptosis de células madres. Aplasia medular, la característica principal de este tipo de anemia la PANCITOPENIA Mecanismo fisiopatológico: Como mecanismo común se tiene el daño grave al compartimiento de células hematopoyéticas que produce una disminución de la reserva de células madres por debajo del 1% y se manifiesta con: celularidad inferior al 25%, focos de celularidad aumentada dispersos en algunos focos de la médula ósea y una gran sustitución grasa (el tejido adiposo – estructura blanca- que es el principal hallazgo en este tipo de anemias).

En cuanto a las formas genéticas, se piensa que pueden deberse a un defecto intrínseco de las células madres dada por mutaciones heterocigóticas en los genes del complejo reparador del telómero y los genes TERC y TERT (que intervienen en el mantenimiento cromosómico y en la prevención de expresión de genes que normalmente están reprimidos). // En el caso de las formas adquiridas se piensa que existe un daño extrínseco de las células madres por radiación, degradación enzimática de fármacos a compuestos electrolíticos muy reactivos en individuos susceptibles) lo que produce lesiones de mecanismo inmunitario mediadas por colonias de linfocitos y citotóxicos activados, que produce una respuesta inmunitaria mediada por INF-y y FNT-a, es inducida por antígenos exógenos. Como resultado hay una inducción de la expresión de Fas en células madres con antígeno CD34 (jóvenes), lo que les provoca muerte por apoptosis: convierte una respuesta inmunitaria normal en un proceso autoinmune anormal resistente. Dando por resultado una pancitopenia vinculada a la hipocelularidad medular e intravascular, constituye la hematopoyesis deficiente.

SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS Son citopenias resultantes de estados dismórficos de las células madre de la médula ósea, y que son consecuencia de una hematopoyesis deficiente con alto riesgo de desencadenar leucemia mieloide aguda. Se deben a: – Exposición a radiación y compuestos químicos. – Tratamiento antineoplásico con quimioterapia y/o radioterapia por un tiempo prolongado. // Por lo general, se produce un trastorno clonal de las células madre hematopoyéticas que provoca alteración en la proliferación y en la diferenciación celular. Los defectos son tanto en su capacidad de replicarse como en su capacidad de diferenciarse, lo que la distingue de las anemias aplásicas donde simplemente ocurre una disminución dramática del número de células madres. // No se sabe aún si los Sx. Mielodisplásicos ocurren por aumento de la apoptosis o por una respuesta inmunitaria sobreañadida. Lo que sí se sabe es que existe una acumulación de lesiones genéticas; pérdida de genes de supresión tumoral y mutaciones que activan oncogenes. Esto explica la frecuente transformación leucémica de muchos de los Sx. Mielodisplásicos FIBROSIS MEDULAR O MIELOFTISIS característica: presencia de una gran cantidad de colágeno a nivel de la médula ósea, debido a: – Gran proliferación fibroblástica en MO (Mielofibrosis). – Extensión de la hematopoyesis a huesos largos y sitios extramedulares como hígado, bazo y ganglios linfáticos (metaplasia mieloide). – Eritropoyesis deficiente. //// El exceso de colágeno en la médula se debe a una desregulación de factores de crecimiento (PDGF y TGF-β) y citoquinas o a un desacoplamiento de los procesos de proliferación y diferenciación de células primordiales, lo que genera un trastorno funcional de las cél-madre.

Todo esto puede ocasionar: – Pancitopenia: A pesar de la gran cantidad de células hematopoyéticas circulantes, estas son inmaduras, por lo que hay disminución de células maduras de las líneas eritroide y mieloide. – Reacción leucemoide periférica: Con mielocitos, promielocitos y mieloblastos en periferia. // La diferencia entre los Sx. Mielodisplásicos y Mielofibrosis es la gran presencia de colágeno en la MO en el segundo caso.

ANEMIA FERROPENICA Etapas fisiopatológicas de la deficiencia de Fe: Depleción progresiva de hierro. Al haber una disminución progresiva del aporte de hierro en el organismo. Estadío 1 hay una depleción en los depósitos de hierro y lo primero que disminuye es la ferritina sin que el hierro de transporte o funcional esté alterado. Ferritina sérica alterada. Estadío 2 se mantiene la depleción de hierro, disminuida la ferritina y también el hierro de transporte (hierro sérico) estará disminuido, mientras que el funcional, la hemoglobina todavía está dentro de niveles normales, si el hierro sérico está disminuido la saturación de transferrina está disminuida, en cambio el TIBC estará incrementado, porque es la capacidad de fijación de hierro va a ser mayor. hay eritropoyesis son déficit de hierro lo cual disminuye el hierro sérico, y la saturación de la transferrina. Estadío 3 hay depleción del hierro funcional, estará disminuida la ferritina, la hemoglobina también, en este caso se habla de anemia ferropénica. hay una disminución de la hemoglobina, y el aspecto de los glóbulos rojos con disminución del tamaño y la cantidad de hemoglobina: Anemia ferropénica.

ANEMIAS POR INFECCIONES CRÓNICAS En todas hay suministro deficiente de Fe a la MO, aunque haya depósitos de Fe normales o aumentados, lo cual la diferencia de la anemia ferropénica. Tanto las neoplasias, infecciones bacterianas (vía TNF-alfa) y la artritis reumatoide (vía IL 1) producen una hipoactivación de la médula, lo que trae como consecuencia una disminución de la masa eritroide periférica. Esto ocurre por influencia directa sobre la médula ósea a través de citocinas, pero también vía de disminución de la secreción de EPO a nivel del riñón. Mediada por IFN-b en el caso de las neoplasias e infecciones bacteriana y por IFN- y en la artritis reumatoide. La inflamación favorece la síntesis de hepcidina a nivel hepático, ésta pasa a la sangre y actúa a nivel del enterocito, del propio hepatocito y de macrófagos, donde disminuye expresión de ferroportina, con lo cual el Fe deja de salir al plasma y queda en la célula en forma de ferritina, por lo tanto habrá un Fe sérico disminuido, mientras que la ferritina está incrementada. Cuando hay Fe en el plasma se induce la síntesis de hemojuvelina que activa la producción de hepcidina. La hepcidina aumenta en caso de infección, altera la utilización del Fe y limita la liberación de los sitios de depósito, por ende habrá ferritina elevada en estos casos.

FISIOPATOLOGÍA DE LA COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA DICSe produce por consecuencia la formación de fibrina en exceso, que trae como consecuencia: o Microtrombosis vasculares la cual ocasiona fallo multiorganico por isquemia y la presencia de hemolisis microangiopaticas. A medida que el proceso perdure, se produce una coagulopatía que ocasiona hemorragias difusas que pueden terminar en shock hipovolémico o Se produce activación del sistema fibrinolítico, con su consecuente incremento de productos de degradación de la fibrina (en particular el dinero D) causando vasodilatación con aumento de la permeabilidad vascular. formación de hemorragias y de shock ya que no permite que se formen los coágulos.CID puede ser desencadenada por sepsis e inflamación: En la sepsis e inflamación siempre hay lesión endotelial por radicales libres (esto activa todo el mecanismo fisiopatológico anterior) A su vez la sepsis promueve la síntesis de IL-1 e IL1 β y TNF- α, las cuales determinan un aumento de la síntesis de trombopoyetina, el factor activador de plaquetas (aumentó la trombosis) e inhiben el efecto del ADAMTS-13 (multímeros más grandes para el atrapamiento de plaquetas). • La presencia de toxinas bacterianas tambien determinan incremento de citoquinas proinflamatorias (potenciando lo anterior), producen lesión endotelial de tipo oxidativo e inhibición de los mecanismos de regulación (antitrombina III y proteínas C y S.

SÍNDROMES TALASÉMICOS:Se producen por mutaciones que disminuyen la producción o la traducción del mRNA de la globina. Se produce un desequilibrio en la producción de las distintas cadenas (a o b) si hay un defecto de producción en las cadenas alfa, habrá un exceso de cadenas beta, que precipitan dentro del eritrocito y forma cuerpos de inclusión. Lo que lleva a unaERITROPOYESIS INEFECTIVA, que viene dada por la destrucción prematura tanto de eritroblastos en la médula ósea como de eritrocitos en la sangre periférica. Los eritroblastos tienen cuerpos de inclusión que son reconocidos por el sistema reticular y se eliminan en la médula ósea, pero los eritrocitos con cuerpo de inclusión que están en sangre periférica, también son detectados y son eliminados prematuramente en el bazo. Este tipo de anemia produce cierto grado de hipoxia, por lo tanto hay estimulación de la EPO y esto es lo que va a determinar una médula hiperplásica. ERITROPOYESIS INEFECTIVA Y LA HEMÓLISIS EN LOS SÍNDROMES TALASÉMICOS: Se produce flip flop de fosfatidilserina, fijación de las moléculas antigénicas, activación de la los factores de la coagulación, por lo tanto hay problemas de tipo vaso oclusivo con frecuencia en estos pacientes, porque también hay disminución de la proteína S y C que son importantes para favorecer la fibrinólisis.

FISIOPATOLOGÍA ANEMIAS SIDEROBLÁSTICAS: Cualquiera que sea la causa, se produce un trastorno en la incorporación del Fe al grupo Hem, por lo tanto habrá disminución de la síntesis de Hb que produce la anemia. Dicha anemia, produce activación de la EPO, la cual promueve la hiperplasia medular y la acumulación de hierro en los blastos. Esta acumulación de hierro produce sideroblastos en anillos y trastornos metabólicos que derivan en la muerte de los eritrocitos y eritropoyesis inefectiva. Una hiperplasia eritroide con acumulo de Fe en los blastos con muerte célula prematura en los precursores y por lo tanto habrá una anemia en la periferia con una médula hiperplásica.

ANEMIA MEGALOBLASTICA La deficiencia de vitamina B12 y ácido fólico produce alteración de la síntesis de ADN (trastornos de la síntesis de purinas y pirimidinas), sin embargo, la síntesis de ARN se encuentra normal; eso produce asincronía entre el crecimiento del citoplasma y el núcleo, por lo tanto, se producen blastos con núcleo defectuoso y citoplasma abundante. Dichos blastos sufren apoptosis en la médula ósea, por lo tanto, disminuyen las formas maduras normales en la periferia. Este fenómeno se denomina eritropoyesis ineficaz.

Anemias por Hb anormales: Anemia drepanocítica o enfermedad de células falciformes. La drepanocitosis incluye un grupo de desórdenes genéticamente heredados en los que a baja saturación de oxígeno ocurre la agregación de polímeros rígidos de hemoglobina S desoxigenada, otorgando forma de hoz al hematíe y dañando el endotelio vascular por medio de múltiples mecanismos, obstruyendo concomitantemente la microcirculación y produciendo una estimulación de nociceptores

ADHESIÓN PLAQUETARIA Y SUS ALTERACIONES Sobre la plaqueta está la glicoproteína Ib-IX y sobre el endotelio vascular está el colágeno expuesto con el Facto Von Willebrand; la unión de esos elementos, media la adhesión de las plaquetas con el endotelio. Modulación de la activación: van por dos vías: la activación de la GPIIb-IIIa y un ciclo de sostenimiento dado por el TxA2 y por la trombina que producen una retroalimentación positiva en el mecanismo de activación y agregación plaquetaria.·Modulación de la agregación: Se produce por la unión de plaqueta- plaqueta a través de la GPIIb-IIIa utilizando puentes de fibrinógeno y de FVW plaquetario Efecto contrarregulatorio: Inhibición plaquetariaViene dado por la prostaciclina que produce la activación el adenilciclasa, aumentando la síntesis de AMPc, lo que induce la inhibición plaquetaria con desactivación del receptor de la superficie plaquetaria (la GPIIb-IIIa).

TRASTORNOS PLAQUETARIOS a. CID: La coagulación intravascular diseminada, (trombocitopenia por consumo, es decir, que si hay incremento de los fenómenos trombóticos, hay consumo de plaquetas y se disminuye su disponibilidad. La velocidad de consumo de plaquetas es mayor que la capacidad de fabricación, lo que produce la trombocitopenia por consumo.b. Sx. hemolítico urémico: También es una trombocitopenia por consumo asociado a infecciones bacterianas delsistema digestivo o urinario por Salmonella, Shigella o E. coli, generando una infección renal aguda. Puede causaranemia hemolítica microangiopatica con vasoclusión en los glomérulos renales. Transcurre con prueba de Coombs negativa, es decir, no hay isoAc que causen el síndrome.c. Púrpura trombocitopénica trombótica: Trastorno en la síntesis de la enzima ADAMTS 13, que cliva el factor de Von Willebrand, por lo tanto no se produce la separación en pequeños mutímeros del FvW, lo que trae como consecuencia un incremento de la adhesión plaquetaria al endotelio con aumento de la presencia de factores de tipo trombóticos. FISIOPATOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA 1. Lesión del vaso con vasoconstricción mediada por la endotelina 1 2. Exposición de la matriz subendotelial 3. Adhesión, agregación y activación plaquetaria. (determina la formación de un trombo primario o trombo plaquetario, donde interviene el colágeno de la pared, elfactor won Willebrand de la pared y las plaquetas) 4. Activación de la cascada de coagulación y formación y activación de la trombina 5. Formación de la fibrina 6. Mecanismos contra regulatorios: a. Disminución del coágulo b. Inactivación de la cascada de coagulación y de las funciones plaquetarias.

Eritropoyesis Inefectiva y el mecanismo fisiopatológico en la Anemia Sideroblástica. Es el trastorno de la Hematopoyesis en el que concurren una Anemia en la periferia (por déficit de producción a causa de trastornos de la maduración) con una hiperplasia eritroide en médula ósea. En todos los casos hay un aporte deficiente de los nutrientes o de los componentes necesarios para la síntesis de la hemoglobina y de la maduración y supervivencia de los blastos. En el caso de la Anemia Sideroblástica, hay déficit de síntesis del grupo Hem por déficits enzimáticos ya sean congénitos o adquiridos; ello desinhibe al HRI (Inhibidor Regulado por Hem) que a su vez inhibe al eIF2 (factor de iniciación eucariótico 2), de lo que deriva una inhibición de la síntesis de globinas αy.β Tanto la disminución de la síntesis del Grupo Hem como la de las globinas conlleva a disminución en la síntesis de Hemoglobina y ello a una anemia. Además, el exceso de hierro no utilizado se acumula en los blastos y forma los sideroblastos en anillo, que sufren apoptosis intramedular por estrés oxidativo y ello agrava la anemia. La anemia produce hipoxia en la periferia, ésta aumento de la síntesis de EPO que estimula la eritropoyesis y por eso hay hiperplasia eritroide en esta afección.

pasos de la hemostasia se afectan en el déficit severo de la síntesis hepática de fibrinógeno (afibrinogenemia) y el mecanismo fisiopatológico que ocurre en cada caso. En la formación del coágulo primario (factor plaquetario) y en el del coágulo definitivo de fibrina (factor plasmático). En el primero, el fibrinógeno es crucial para que tenga lugar la agregación plaquetaria que se realiza uniendo las plaquetas (su receptor Gp IIb-IIa) con puentes de fibrinógeno y de FvW; en el segundo, el fibrinógeno es necesario para la formación de la fibrina por acción de la trombina, y la fibrina es la base del coágulo definitivo.

fisiopatológica del incremento del hierro de depósito (Ferritina) en la Anemia de la Inflamación Crónica. Las citoquinas inflamatorias, sobre todo IL 6 y los lipopolisacáricos bacterianos inducen la síntesis hepática de Hepcidina en forma independiente de la regulación por la Hemojuvelina y ésta disminuye la expresión de la ferroportina que constituye la compuerta para la salida del hierro de los enterocitos, del hepatocito y de los macrófagos, lo cual aumenta el Hiero intracelular que se almacena como ferritina. Por otra parte, la propia IL 6 aumenta la expresión de la Proteína Metálica Divalente que favorece la entrada de Hierro a dichas células y además, junto con la IL 10, aumenta la expresión de los Receptores de Transferrina lo que también favorece la entrada de Hierro a las mismas. Por lo tanto, la facilitación de la entrada de hierro a esas células y la limitación de su salida, producen incremento del hierro intracelular que se almacena como ferritina y hemosiderina.

En una sepsis generalizada puede ocurrir la Coagulación Intravascular Diseminada Aguda. Explique uno de los posibles mecanismos fisiopatológicos implicados en ese proceso.Hay varios mecanismos: ♦ Las toxinas bacterianas producen lesión endotelial directa por estrés oxidativo, lo que activa la cascada de la coagulación tanto por la vía extrínseca como por la intrínseca. ♦Las propias toxinas bacterianas aumentan la expresión del PAF (factor activador de plaquetas) y facilitan la activación plaquetaria. ♦Las interleuquinas inflamatorias que se producen en el marco de la sepsis (IL 1, IL 6, FNT) inducen la síntesis hepática de TPO e inhiben a la enzima ADAMTS-13. De b. y c. resulta que la formación de plaquetas, su activación y su agregación son favorecidas por la sepsis. ♦Las toxinas bacterianas también inhiben a la Antitrombina III, al complejo Proteína C/S y activa al PAI (Inhibidor del Activador del Plasminógeno), de lo que resulta una insuficiencia de los mecanismos antitrombínicos que frenan la formación de fibrina.