Bioquímica de la Sangre, Digestión Proteica y Comunicación Celular

Componentes de la Sangre

Sangre:

• Plasma: 80% agua (contiene iones, metabolitos, glucosa, colesterol, calcio, componentes inorgánicos, desechos, etc.).
• Células o elementos figurados: eritrocitos (glóbulos rojos), leucocitos (glóbulos blancos), plaquetas.

Glóbulos Rojos (Eritrocitos)

Transportan hemoglobina, la cual oxigena todos los tejidos.

Proteínas Plasmáticas

Albúmina, globulinas (α1, α2, β, γ), fibrinógeno.

• Se sintetizan en el hígado (albúmina, fibrinógeno y 80% de las globulinas).
• Las gamma globulinas o inmunoglobulinas se producen en células plasmáticas en tejido linfoideo.

Funciones:

• Mantener la volemia.
• Defensa del organismo.
• Transporte de Fe⁺², Cu⁺², sustancias insolubles en el medio.
• Reserva de proteínas lábiles y fuente inmediata de aminoácidos para requerimientos tisulares.

Pool lábil: Dinámico en constante movimiento. Se usa para proveer aminoácidos a los tejidos. Una vez que se degrada la proteína, es fuente inmediata de aminoácidos.

Biosíntesis del Grupo Hemo

Grupo prostético de la hemoglobina (capta el oxígeno a través del hierro).

• Sustrato: 2 Succinil-CoA (intermediario del ciclo de Krebs).
• Compartimento: matriz mitocondrial, citosol, matriz.

Hemoglobina

• Globina (parte proteica).
• Hemo (grupo prostético): Consta de una parte orgánica: protoporfirina IX (cuando no tiene Fe). Cuando el Fe se enlaza a la protoporfirina es HEMO.

El Fe tiene 6 enlaces de coordinación: 4 unidos a los N de los anillos, 1 en la posición 5 que va a unirse a la histidina (aminoácido) de la cadena polipeptídica, y 1 en la posición 6 para unirse al oxígeno (O₂).

Función:

• En sangre: transporta O₂ desde los pulmones a todas las células del organismo. También transporta CO₂ y protones (H⁺) a los pulmones para eliminarlos.
• Mioglobina: en músculo esquelético y cardíaco, se encarga de tomar y almacenar O₂, luego cederlo cuando se necesite para alguna reacción.

Diferencias entre Hemoglobina y Mioglobina

• Lugar: Hemoglobina en sangre, mioglobina en músculo.
• Estructura: Hemoglobina tiene parte proteica + grupo prostético (forman un monómero), está formada por 4 monómeros unidos entre sí por puentes salinos. Dos cadenas α y (β o γ), puede transportar 4 O₂. Mioglobina: un monómero, 1 grupo prostético + globina, siempre cadena α.

Hb A α2 β2 (tiene que diferir las cadenas, esto le da la propiedad alostérica).

Efecto alostérico: La hemoglobina tiene afinidad por el O₂ porque tiene que transportarlo, pero cuando llega al tejido hay otros metabolitos que se van a unir a otros sitios diferentes de unión del Fe con el O₂ y le van a producir un cambio conformacional, que disminuye su afinidad por el O₂, así lo libera.

Cuando no está unida al O₂ se llama desoxihemoglobina: el BPG al unirse a la cadena β de la globina produce un cambio conformacional de manera que queda de forma tensa.

Función cooperativa: El primer O₂ requiere mucha energía, el segundo menos… al abrirse expulsa al BPG y entra el O₂. Cuando tenemos O₂ se llama Oxihemoglobina.

Degradación de la Hemoglobina

En el sistema histiocitario (formado por médula ósea, bazo y células de Kupffer):

Hemo → biliverdina → bilirrubina, albúmina + bilirrubina → hígado, en el hígado se descarga al intestino formando un complejo porque es imprescindible, en el intestino se separa del complejo y se degrada en urobilinógeno, parte es reabsorbido y llevado por sangre a los riñones donde se excreta por orina. Y la otra parte se degrada en estercobilinógeno que se excreta por heces.

Digestión de Proteínas

Comienza en el estómago. La hormona gastrina estimula la secreción de pepsinógeno (enzima inactiva) por una proteólisis controlada a pH 1.5, se expone el sitio activo para que el sustrato pueda interactuar, se activa la enzima (pepsina: autocatalítica, va a ayudar a activar otros pepsinógenos), son endopeptidasas, actúan dentro de la proteína rompiéndolas. Se obtienen péptidos + aminoácidos (post acción pepsinal). El bolo alimenticio llega al intestino y se libera secretina y colecistoquinina (preparan el jugo pancreático y sus enzimas).

Intestino (Duodeno)

• Tripsimógeno: se activa por acción de la enteroquinasa (mucosa intestinal) se activa como tripsina (autocatalítica), va a activar a la quimotripsimógeno → quimotripsina, proelastasa → elastasa (también activada por enteroquinasa), procarboxidasa A y B → carboxipeptidasas A y B.

En la parte más baja del intestino: enzimas peptidasas (estimuladas por la hormona enterocrinina… terminan de degradar los péptidos chicos).

• Aminopeptidasas: actúan sobre cualquiera.
• Dipeptidasas: sobre dipéptidos.

Las peptidasas son enzimas que no se liberan y actúan, sino que la célula se descama primero y ahí libera las enzimas y recién pueden actuar, la descamación y regeneración del epitelio es simultánea, regulado por enterocrina. La mayor parte se digiere en el duodeno.

Absorción de Aminoácidos (Intestino)

Difusión facilitada, mayor parte por transporte activo secundario. Hay 5 proteínas para grupos de aminoácidos:

• Sistema Li⁺: transporta aminoácidos básicos (Lisina, Arginina).
• Sistema de transporte de aminoácidos ácidos: (Glutamato, Aspartato).
• Proceso ASC: (Alanina, Serina, Cisteína).
• Sistema L: Aminoácidos alifáticos neutros de mayor tamaño (Glutamato, Metionina, Glicina, Leucina) y aromáticos (Fenilalanina, Tirosina, Triptófano).
• Sistema A: Aminoácidos neutros (Alanina, Glicina, Serina).

Los aminoácidos no se almacenan, forman parte de un pool lábil, los aminoácidos absorbidos de las fuentes exógenas (digestión y absorción) endógenas (proteínas tisulares, del glóbulo, plasmáticas, enzimas, hormonas proteicas) van a ese pool. A partir de degradación de compuestos glucosídicos (ciclo de Krebs).

Este pool se utiliza para lo que se necesite:

• Síntesis: proteínas tisulares, plasmáticas, enzimas, hormonas, también para formación de algún intermediario del ciclo de Krebs, síntesis de compuestos nitrogenados no proteicos (hemo, citocromo, coenzimas, purinas, pirimidinas).

Poco aminoácido se elimina por excreción renal (orina), los demás se degradan (el organismo lo va a utilizar).

Degradación de Aminoácidos

Transaminación, desaminación (libera el grupo amino que en su mayor parte se excreta como urea), nos queda un resto esqueleto carbonado que luego se termina de degradar α-cetoácidos (puede formar cuerpos cetónicos, glucosa se degrada en los tejidos y nos da energía, o glucosa + CO₂).

Transaminación

Aminoácido 1 + α-cetoácido 1 ↔ Aminoácido 2 + α-cetoácido 2 (catalizados por transaminasas/cofactor PLP). El aminoácido 1 le cede el grupo amino y se transforma en α-cetoácido 2. Tenemos 3 α-cetoácidos que puede utilizar (piruvato, oxalacetato, α-cetoglutarato). La mayoría de los aminoácidos le ceden al α-cetoglutarato porque este cuando toma el amino se transforma en glutamato que es de más fácil desaminación porque tiene su enzima propia. La transaminación es un proceso reversible porque se degrada y se puede volver a formar un aminoácido en déficit.

Desaminación

• Oxidativa: catalizada por glutamato deshidrogenasa, catalizada por aminoácido oxidasa.
• No oxidativa: aquí vienen los 3 aminoácidos que son de fácil desaminación, deshidratación e hidratación (serina, treonina, hidroxiprolina).

Destino del Amoníaco (NH₃)

Su acumulación es tóxica para el SNC. El NH₂ toma un H⁺ del medio.

• Síntesis de carbamil fosfato, asparagina, glutamato, glutamina (molécula transportadora de grupo amino, lleva al hígado o riñón).

Hay dos formas de excretar:

• Hígado: Glutamina → Glutamato (H₂O – NH₄⁺) NH₄⁺ → urea → orina.
• Riñón: igual pero se elimina directamente por orina.

Ciclo de la Urea

Empieza en la mitocondria y termina en el citosol. Sustrato: ornitina. Un NH₃ de aminoácido degradado, y NH₃ de aspartato. El fumarato en parte motoriza el ciclo porque aporta NADH+H. Se gasta en total 1.5 ATP.

Enzimas: Carbamil-P sintetasa; Ornitina transcarbamilasa; Arginino Succinato sintetasa; Arginino succinasa; Arginasa; Fumarasa; Malato deshidrogenasa; Transaminasa.

Destino de la Cadena Carbonada

• Piruvato: (Alanina, Glicina, Cisteína, Serina, Treonina).
• Acetil-CoA: (Leucina, Isoleucina, Triptófano).
• Acetoacetato: (Tirosina, Fenilalanina, Lisina, Leucina).
• α-cetoglutarato: (Glutamato, Glutamina, Histidina, Prolina, Arginina).
• Succinato: (Valina, Metionina, Isoleucina).
• Fumarato: (Aspartato, Tirosina, Fenilalanina).
• Oxalacetato: (Asparagina, Aspartato).

Aminoácidos glucogénicos: (Alanina, Glicina, Cisteína, Serina, Treonina, Valina, Metionina, Glutamato, Glutamina, Histidina, Aspartato, Asparagina, Prolina, Arginina).

Aminoácidos cetogénicos: (Lisina, Leucina).

Aminoácidos mixtos: (Tirosina, Fenilalanina, Isoleucina, Triptófano).

Comunicación Celular

La comunicación celular es la capacidad que tienen todas las células de intercambiar información fisicoquímica con el medio ambiente y con otras células. Es un mecanismo homeostático, que tiene como objetivo mantener las condiciones fisicoquímicas internas adecuadas para la vida frente a los cambios externos.

Primeros Mensajeros o Ligandos

Para generar una respuesta dentro de la célula: hormonas, neurotransmisores, citoquinas, factores de crecimiento, moléculas de adhesión, componentes de la matriz extracelular. Estos llevan información y se clasifican en:

• Agonista: cuando son reconocidos por su receptor específico y genera la respuesta celular.
• Antagonista: cuando son reconocidos por su receptor pero anula la respuesta.
• Agonista parcial: lo mismo que agonista pero genera una respuesta celular menor.

Según donde se genere la respuesta puede ser (sistemas de comunicación celular):

• Señalización autocrina: la célula genera el ligando y ella tiene el receptor.
• Señalización paracrina: la célula genera el ligando y va dirigido a la célula vecina (mismo tipo celular u otro).
• Señalización endocrina: las células segregan ligandos y van a ir por sangre hasta las células blanco.

Camino de la Señalización

Estímulos del ambiente → captados por el SNC a nivel del hipotálamo → estimula factores activadores/inhibidores (CRH – activa la ACTH hormona que va a actuar en la corteza adrenal y libera en sangre las hormonas: glucocorticoides, mineralocorticoides y andrógenos) (TRH activa la hormona TSH que va a actuar en la tiroides liberando T3 y T4) (LRH libera la LH y FSH ambas actúan en el ovario y testículo, liberan estrógenos, progesterona y testosterona) // (PRRH + y PRIH – estimulan la prolactina (PR) que actúa sobre la glándula mamaria) (MSRH +-) (GRH+ Somatostatina – estimulan la GH que actúa sobre acción general (crecimiento) e hígado (somatomedinas). Estos factores actúan sobre la adenohipófisis (parte anterior del hipotálamo). La vasopresina y oxitocina se almacenan en la neurohipófisis. Algunas solo reciben factores estimuladores (primeras 3): sus productos en sangre van a inhibir por retroinhibición a nivel de la adenohipófisis o a nivel del hipotálamo. Las 3 que liberan estimuladores e inhibidores es por causa de no tener un control por retroalimentación de sus productos finales.

Clasificación Química de las Hormonas

• Esteroides: Derivados del colesterol (glucocorticoides, testosterona, progesterona).
• Derivadas de ácidos grasos: Prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos.
• Derivadas de aminoácidos: Adrenalina, noradrenalina, hormonas tiroideas.
• Péptidos: Factores reguladores del hipotálamo, glucagón, secretina.
• Proteínas: Hormona paratiroidea, prolactina, foliculoestimulante, LH, GH.

Receptores Hormonales

Macromoléculas o asociaciones a las cuales las hormonas se unen selectivamente.

• Localización:
• Intracelulares: estructuras hidrofóbicas, hormonas esteroideas/tiroideas: receptores citoplasmáticos o nucleares.
• Extracelulares o de membrana: compuestos hidrofílicos, hormonas proteicas.

Mecanismos de Acción

• Receptores intracelulares:
• Receptores de esteroides: El receptor se encuentra inactivo unido a moduladores (HSP). La hormona difunde al interior celular y se une a su receptor. La unión RH permite que se formen dímeros. Los dímeros RH pueden actuar sobre sitios específicos a nivel del ADN y activar la transcripción (glucocorticoides, mineralocorticoides, progesterona, andrógenos).
• Receptores tiroideos o nucleares: El receptor está inactivado por unión a moduladores (HSP o correpresores). No hay transcripción. La unión hormona y receptor desplaza al modulador y se forma RH. Los RH se dimerizan y adquieren capacidad para influir en la transcripción (estrógenos, hormonas tiroideas, metabolitos de la vitamina D, ácido retinoico (vitamina A)).

• Receptores de membrana:
• Receptores acoplados a proteína G.
• Receptores tirosina-quinasa: intrínseca y extrínseca.
• Receptores ligados a otras actividades enzimáticas.
• Receptores acoplados a canales iónicos.
• Receptores de muerte: comunicación por contacto.

Transmiten el mensaje al interior celular a través de un sistema de transducción de señales. La hormona es el primer mensajero, por activación de enzimas se producen moléculas que actúan como segundos mensajeros. Por sistemas Ras y MAP quinasas se amplifica la señal.

Segundos mensajeros:

• Proteínas G / GTPasas heterotriméricas.
• GTPasas monoméricas.
• Nucleótidos cíclicos: AMPc; GMPc.
• Ca⁺².
• Fosfoinositoles: fosfatidilinositolbisfosfato.
• Diacilglicerol (DAG) inositoltrifosfato (IP3).
• Proteínas quinasas y fosfatasas.
• Proteínas que se activan por contacto.