Biosíntesis del Grupo Hemo

Origen y Distribución

El grupo hemo se sintetiza a partir de la glicina y del succinil-CoA en la mitocondria. Sus carbonos pueden proceder del acetil-CoA o del acetato tras pasar por el ciclo de Krebs. Dentro del grupo hemo:

• 8 carbonos derivan del carbono-α de la glicina.
• 24 carbonos provienen del grupo metilo del acetato.
• 2 carbonos del grupo carbonilo del acetato.
• 4 nitrógenos provienen del grupo amino de la glicina.

La síntesis ocurre en todos los tejidos, pero principalmente en el hígado y la médula ósea. Moléculas con grupo hemo incluyen: hemoglobina, mioglobina, citocromos, clorofilas, peroxidasa, catalasa y vitamina B12.

Etapas de la Biosíntesis

Mitocondria

1. Condensación de Glicina y Succinil-CoA: La ácido δ-levulínico sintasa (ALA-sintasa), dependiente de piridoxalfosfato (PLP), cataliza la condensación de glicina y succinil-CoA para generar ácido δ-aminolevulínico (δ-ALA). Se forman enlaces de base de Schiff y se libera coenzima A y dióxido de carbono. El grupo hemo inhibe alostéricamente la ALA-sintasa de tres formas:

1. Disminuyendo su actividad.
2. Inhibiendo la transcripción de su RNAm.
3. Impidiendo su paso al interior de la mitocondria.

Citoplasma

2. Condensación de dos δ-ALA: La ALA-Deshidrogenasa cataliza la condensación de dos unidades de δ-ALA para formar porfobilinógeno, un anillo pirrólico con dos sustituyentes: un acetato y un propionato. Posee una cadena carbonada por el grupo amino-terminal.

3. Formación del Tetrapirrol: Cuatro subunidades de porfobilinógeno se condensan para formar un tetrapirrol de cadena abierta (lineal) por unión cabeza-cola. Se elimina el grupo amino de cada radical (cuatro en total) en forma de amonio (NH₄⁺). La reacción es catalizada por la uroporfobirinógeno-I-sintasa o porfobirinógeno desaminasa.

4. Ciclación del Tetrapirrol: La uroporfobirinógeno-III-cosintasa cicla la estructura de cuatro anillos formando uroporfobirinógeno III. El isómero III invierte los sustituyentes del cuarto anillo (propionato y acetato), crucial para la formación del grupo hemo. El isómero I no produce esta inversión.

5. Formación de Coproporfirinógeno III: La uroporfirinógeno descarboxilasa descarboxila los acetatos, transformándolos en metilos, para formar coproporfirinógeno III. Este compuesto regresa a la mitocondria.

Mitocondria

6. Formación de Protoporfirinógeno IX: La coproporfirinógeno-III-oxidasa descarboxila los propionatos de los anillos A y B del coproporfirinógeno III, formando los grupos vinilo del protoporfirinógeno IX.

7. Oxidación a Protoporfirina IX: La protoporfirinógeno-oxidasa oxida los grupos pirroles del protoporfirinógeno IX, creando enlaces meteno y produciendo protoporfirina IX.

8. Unión del Hierro: La ferroquelatasa cataliza la unión del ion ferroso (Fe²⁺) a la protoporfirina IX, formando el grupo hemo.

Porfirias

Las porfirias son enfermedades causadas por deficiencias enzimáticas en la síntesis del hemo. Se clasifican en:

• Porfiria eritropoyética: Afecta a las isoenzimas de la médula ósea y al hemo de los eritrocitos.
• Porfiria hepática: Afecta a las isoenzimas del hígado y a la síntesis de citocromos.
• Porfiria eritrohepática: Afecta tanto a eritrocitos como al hígado.

Diagnóstico

El diagnóstico se basa en la acumulación de intermediarios de la síntesis del hemo (PBG, ALA, uroporfirina, coproporfirina, protoporfirina) en sangre, heces y orina. La fluorescencia es clave en porfirias con acumulación de porfirinas. Se distinguen dos tipos:

1. Acumulación de intermediarios pre-pirrólicos (δ-ALA y PBG): El aumento de δ-ALA y el déficit de hemo afectan al intestino, SNC y sistema nervioso autónomo, causando dolor abdominal y trastornos neuropsiquiátricos. Porfiria intermitente aguda (PIA) es un ejemplo.
2. Acumulación de porfirinas: Se caracteriza por fotosensibilidad. Porfiria eritropoyética congénita es un ejemplo.

Catabolismo del Grupo Hemo

1. Apertura del anillo: La hemo oxigenasa abre el anillo del hemo, liberando Fe²⁺ y formando biliverdina.

2. Reducción a bilirrubina: La biliverdina reductasa reduce la biliverdina a bilirrubina.

3. Transporte al hígado: La bilirrubina, insoluble y tóxica, se une a la albúmina para su transporte al hígado.

4. Conjugación con ácido glucurónico: En el hígado, la bilirrubina-UDP glucuronil transferasa conjuga la bilirrubina con dos moléculas de ácido glucurónico, formando diglucurónico de bilirrubina, soluble y excretable.

5. Excreción: El diglucurónico de bilirrubina se excreta con la bilis al intestino, donde la flora bacteriana elimina los ácidos glucurónicos.