Cáncer de Mama

Incidencia y Epidemiología

El cáncer de mama es el tumor más frecuente en las mujeres. En Estados Unidos, cada año se diagnostica en 183,000 mujeres y 40,000 mueren por esta enfermedad. Los varones también pueden sufrir cáncer de mama, con una proporción entre mujeres y varones de 150:1. Este tumor es dependiente de hormonas.

Las mujeres con menarca tardía, menopausia temprana y primer embarazo a término antes de los 18 años de edad tienen un riesgo mucho menor. La mujer estadounidense promedio tiene un riesgo aproximado de uno en nueve de desarrollar cáncer de mama en toda su vida. Las grasas alimenticias son un factor de riesgo controvertido.

Los anticonceptivos orales tienen poco o ningún efecto en el riesgo y reducen el riesgo de cáncer endometrial y ovárico. La interrupción voluntaria del embarazo no aumenta el peligro. Es probable que el tratamiento de sustitución estrogénica incremente un poco el riesgo, pero al parecer los efectos beneficiosos de los estrógenos en la calidad de vida, la densidad mineral ósea y el menor riesgo de cáncer colorrectal son superados por el incremento en la enfermedad cardiovascular y trombótica. Las mujeres que reciben radioterapia antes de los 30 años tienen mayor peligro. El riesgo de cáncer de mama se incrementa cuando una hermana y la madre tuvieron la enfermedad.

Genética

Tal vez 8 a 10% de los casos de cáncer de mama sea familiar. Las mutaciones BRCA-1 representan cerca del 5%. La BRCA-1 se encuentra en el cromosoma 17q21 y parece participar en la reparación del DNA aunada a la transcripción. Las mujeres judías asquenazíes tienen una probabilidad del 1% de tener una mutación frecuente (deleción de adenina y guanina en la posición 185). El síndrome BRCA-1 incluye riesgo más alto de cáncer ovárico en mujeres y cáncer prostático en varones.

Es probable que BRCA-2 en el cromosoma 11 explique del 2 al 3% de los casos de cáncer de mama. Las mutaciones se acompañan de un mayor riesgo de cáncer de mama en varones y mujeres. Las mutaciones de la línea germinal en p53 (síndrome de Li-Fraumeni) son muy raras, pero en tales familias se presentan cáncer de mama, sarcomas y otros tumores malignos. Las mutaciones de la línea germinal en hCHK2 y PTEN podrían explicar algunos casos de cáncer de mama familiar.

Los cánceres de mama esporádicos muestran muchas alteraciones genéticas, como la expresión excesiva de HER2/neu en 25% de los casos, mutaciones p53 en 40% y pérdida de heterocigosidad en otros loci.

Diagnóstico

Por lo general, el cáncer de mama se diagnostica mediante biopsia de un nódulo detectado en una mamografía o por palpación. Debe instarse a las mujeres a que exploren sus mamas cada mes. En las premenopáusicas, las tumoraciones cuestionables o no sospechosas (pequeñas) deben examinarse de nuevo dos a cuatro semanas después (fig. 75-1). Una tumoración en una premenopáusica que persiste durante todo el ciclo y cualquier tumoración en una posmenopáusica debe someterse a aspiración.

Si la masa es un quiste lleno de líquido no sanguinolento que desaparece con la aspiración, la paciente regresa a la detección de rutina. Si la aspiración del quiste deja una tumoración residual o revela líquido sanguinolento, es preciso realizar mamografía y biopsia por escisión. Si la masa es sólida, la paciente se somete a mamografía y biopsia por escisión. Está demostrado que la mamografía de detección practicada en años alternos a partir de los 50 años salva vidas.

La controversia sobre la mamografía de detección a partir de los 40 años tiene que ver con los hechos siguientes:

1. La enfermedad es mucho menos frecuente en el grupo de 40 a 49 años y la detección casi siempre es menos exitosa para los problemas menos frecuentes.
2. El estudio de anormalidades mamográficas en el grupo de 40 a 49 años de edad diagnostica cánceres con menor frecuencia.
3. Cerca del 50% de las mujeres que se someten a detección anual durante el quinto decenio de edad tienen alguna anormalidad en algún momento que requiere un procedimiento diagnóstico (casi siempre biopsia), pero muy pocas valoraciones revelan cáncer.

Sin embargo, muchos creen en el valor de la mamografía de detección a partir de los 40 años. Después de 13 a 15 años de seguimiento, las mujeres que iniciaron la detección a los 40 años tienen un pequeño beneficio en cuanto a la supervivencia. Las mujeres con cáncer de mama familiar tienen más a menudo resultados negativos falsos en las mamografías. Las imágenes por resonancia magnética (magnetic resonance imaging, MRI) son un mejor recurso de detección en estas mujeres.

Estadificación

El tratamiento y el pronóstico dependen de la etapa de la enfermedad (cuadro 75-1). A menos que la tumoración mamaria sea grande o esté fija a la pared torácica, se realiza la estadificación de la axila ipsolateral al momento de la tumorectomía (véase más adelante). En pacientes en una etapa determinada, las características individuales del tumor influyen en el pronóstico: la expresión de receptor estrogénico mejora el pronóstico, mientras que la expresión excesiva de HER-2/neu, la mutación en p53, la fracción de crecimiento alta y la aneuploidía agravan el pronóstico. El cáncer de mama puede diseminarse casi a cualquier sitio, pero con mayor frecuencia lo hace a los huesos, pulmones, hígado, tejido blando y cerebro.

Tratamiento de Cáncer de Mama

En el cuadro 75-2 se muestra el índice de supervivencia a cinco años por etapa. El tratamiento varía según la etapa de la enfermedad.

El carcinoma ductal in situ es un tumor no invasor presente en los conductos mamarios. El tratamiento de elección es la escisión amplia con radioterapia mamaria. En un estudio, el tamoxifeno complementario redujo más el riesgo de recurrencia.

El cáncer de mama invasor puede clasificarse como operable, avanzado local y metastásico. En el cáncer de mama operable, el resultado del tratamiento primario es el mismo con mastectomía radical modificada o tumorectomía seguida de radiación mamaria. La disección axilar puede sustituirse con biopsia del ganglio centinela para valorar la afectación ganglionar. El ganglio centinela se identifica mediante la inyección de un pigmento en el sitio del tumor durante la operación; el primer ganglio en el que aparece el pigmento es el ganglio centinela.

Las mujeres con tumores menores de 1 cm y ganglios axilares negativos no requieren tratamiento complementario aparte de la tumorectomía primaria y la radiación mamaria. La quimioterapia combinada complementaria por seis meses parece beneficiar a las premenopáusicas con ganglios linfáticos positivos; a las premenopáusicas y posmenopáusicas con ganglios negativos, pero con tumores grandes o factores pronósticos desfavorables, y a las posmenopáusicas con ganglios linfáticos positivos cuyos tumores no expresan receptores tumorales. Los tumores positivos al receptor estrogénico que miden más de 1 cm, con o sin afectación de ganglios linfáticos, se tratan con inhibidores de la aromatasa. Las pacientes que iniciaron el tratamiento con tamoxifeno antes que se aprobaran los inhibidores de la aromatasa deben cambiar a un inhibidor de la aromatasa después de cinco años con tamoxifeno y continuar por cinco años más.

La quimioterapia complementaria se agrega al tratamiento hormonal de mujeres con tumores positivos para receptor estrogénico y ganglios positivos, y se usa sin tratamiento hormonal en aquellas sin receptores para estrógeno y con ganglios positivos, ya sean premenopáusicas o posmenopáusicas. Se han usado varios regímenes. Parece que el más eficaz es de cuatro ciclos de doxorrubicina, 60 mg/m², más ciclofosfamida, 600 mg/m², IV el día 1 de cada ciclo de tres semanas, seguido de cuatro ciclos de paclitaxel, 175 mg/m², en infusión por 3 h el día 1 de cada ciclo de tres semanas. La actividad de otras combinaciones está en proceso de investigación. En las premenopáusicas, la ablación ovárica [p. ej., con goserelina, inhibidor de la hormona liberadora de hormona luteinizante (luteinizing hormone-releasing hormone, LHRH)] puede ser tan eficaz como la quimioterapia complementaria.

El tratamiento complementario con tamoxifeno (20 mg/día por cinco años) o un inhibidor de la aromatasa (anastrozol, letrozol, exemestano) se administra en premenopáusicas o posmenopáusicas con tumores que expresan receptores estrogénicos, con ganglios positivos o con ganglios negativos, pero con grandes tumores o factores de pronóstico desfavorable. El cáncer de mama recurre en casi la mitad de las pacientes con enfermedad localizada. El tratamiento complementario en dosis altas con apoyo medular no parece beneficiar ni siquiera a las mujeres con alto riesgo de recurrencia.

Las pacientes con cáncer de mama avanzado localmente se benefician con la quimioterapia combinada neoadyuvante (p. ej., CAF: ciclofosfamida 500 mg/m², doxorrubicina 50 mg/m² y 5-fluorouracilo 500 mg/m² todos IV los días 1 y 8 de un ciclo mensual por seis ciclos) seguido de cirugía más radioterapia mamaria.

El tratamiento para la enfermedad metastásica depende del estado de receptor estrogénico y el criterio terapéutico. No se conoce un tratamiento que cure a las pacientes con enfermedad metastásica. Los estudios aleatorizados no muestran que el tratamiento en dosis altas con apoyo de citoblastos hemopoyéticos mejore la supervivencia. La mediana de supervivencia es cercana a 16 meses con el tratamiento convencional: inhibidores de la aromatasa para tumores con receptores estrogénicos y quimioterapia combinada para tumores sin receptores estrogénicos. Las pacientes cuyos tumores expresan HER2/neu tienen mayores índices de respuesta si se agrega trastuzumab (anti-HER2/neu) a la quimioterapia. Algunos sugieren el uso secuencial de fármacos individuales en caso de enfermedad metastásica. Los medicamentos activos en la enfermedad resistente a antraciclina y taxano son capecitabina, vinorelbina, gemcitabina, irinotecán y compuestos de platino.

Las mujeres en las que la enfermedad avanza durante el tratamiento complementario con tamoxifeno podrían beneficiarse con un inhibidor de la aromatasa, como letrozol o anastrozol. La mitad de las pacientes que responde a un tratamiento endocrino responde a otro. Los bisfosfonatos reducen las complicaciones esqueléticas y podrían favorecer los efectos antitumorales de otros tratamientos. La radioterapia es útil como paliativo sintomático.

Prevención del Cáncer de Mama

Las mujeres con cáncer de mama tienen un riesgo de 0.5% por año de desarrollar un segundo cáncer de mama. Las pacientes con mayor riesgo de cáncer de mama pueden reducirlo en 49% si toman tamoxifeno durante cinco años. Es probable que los inhibidores de la aromatasa sean al menos tan eficaces como el tamoxifeno y están en estudio. Las mujeres con mutaciones BRCA-1 pueden disminuir el riesgo en 90% con la mastectomía simple.