1. Moléculas: 2. Citocinas

Son un grupo de proteínas solubles producidas por las células del sistema inmunitario (S.I.). Su efecto es sobre otras células del S.I. Su principal función es regular la respuesta inmune (R.I.), de tal manera que controlan la activación, proliferación y diferenciación de las células inmunes. Actúan a bajas concentraciones y tienen una vida media muy corta. Para actuar necesitan unirse a receptores de membrana. Necesitan que las células que las producen estén activadas. Pueden actuar de manera:

• Autocrina: Ejercen su acción sobre la misma célula que la produce.
• Paracrina: Actúan sobre células próximas.
• Endocrina: Afectan a células alejadas.

*Características

1. Una misma citocina puede ser sintetizada por varios tipos de células.
2. Pleiotropismo: La misma citocina puede tener efectos diferentes en células diferentes.
3. Redundancia: Varias citocinas tienen la misma función sobre la misma célula.
4. Sinergismo: Varias citocinas actúan sobre la misma célula y sus efectos se potencian.
5. Antagonismo: La acción de una citocina bloquea la acción de otra.
6. Inducción en cascada: Una citocina actúa sobre una célula, induciendo la producción de múltiples citocinas.

*Clasificación

1. Por Familia o Función

• Factores Transformadores del Crecimiento Tumoral (TGF): Influyen en la diferenciación celular.
• Interleucinas (IL): Son la familia de citocinas de mayor efecto en el S.I.
• Factores Estimulantes de Colonias
• Factores de Necrosis Tumoral: Tienen capacidad de causar necrosis sobre tumores.
• Interferones: Tenían acción de interferir en la replicación vírica.

2. Por Patrones de Secreción

• Citocinas de la R.I. Innata: Se producen después de que cualquier célula de esta respuesta contacte con el patógeno. Son producidas por monocitos y macrófagos. El macrófago va a secretar la familia de TNF-alfa (necrosis tumoral) y producen efectos de vasodilatación, aumentan la permeabilidad vascular y activan el endotelio vascular. Estos efectos son a nivel local del foco inflamatorio. También pueden tener efectos sistémicos: fiebre, tiritones.
  • Los macrófagos van a producir:
    1. IL-1: Existen 2 formas (IL-1alfa y IL-1beta). Es la que va a inducir el inicio de la inflamación. Su principal efecto es a nivel sistémico, nos va a producir fiebre. Por tanto, es el principal pirógeno endógeno (aumenta el calor corporal). Induce la síntesis de las proteínas de fase aguda.
    2. IL-6: Es la que junto con la IL-1, es la inductora de la síntesis de proteínas de fase aguda, principalmente del fibrinógeno.
    3. IL-12: Incrementa la actividad destructora de las células NK (intenta comunicar con la I. Adaptativa).
• Citocinas de la R.I. Específica: Los TH (colaboradores) van a ser las células de esta respuesta. Van a ejercer su función produciendo gran cantidad de citocinas, que son las que van a dirigir la R.I.
  • Subpoblación de TH:
    • LTH0: LT en estado quiescente sin activar (maduro pero no ha contactado aún con el Ag). Se va a diferenciar a LTH1 (si hay IL-12 en el LEC) o LTH2 (si hay IL-4).
    • LTH1: Responsables de la R.I. Celular. Van a secretar IL-2 (también puede ser producida por TH0. Activará al LTC y al NK), IFN-gamma (inmunomoduladora positiva) y TNF-beta.
    • LTH2: Responsables de la R.I. Humoral. Van a secretar IL-4 (promueve la diferenciación de TH0 hacia TH2, inhibiendo el paso a TH1. Favorece el paso de LB a células plasmáticas) y IL-5.
    • Linfocitos T reguladores o supresores (LTH3): Inhiben la R.I. Secretan IL-10 (es inmunomoduladora negativa) y TGF (alfa y beta: inmunomodulador negativo).
    • Linfocitos TH17 (reguladores): Coordinan la inmunidad innata con la inmunidad adquirida. Secretan IL-17.
• Quimiocinas (citocinas quimiotácticas):
  • Grupo pequeño de moléculas proteicas con características bioquímicas comunes.
  • Están a caballo entre citocinas y moléculas de adhesión.
  • Producidas por leucocitos, plaquetas y células endoteliales.
  • Se unen a un receptor específico (situado en la membrana de los leucocitos) e inducen su migración al foco de la inflamación.

  *Funciones de las Quimiocinas

  1. En los procesos inflamatorios: Son sintetizados por los leucocitos en respuesta a una infección, atrayendo más leucocitos al foco inflamatorio. En este foco también participan en la adhesión del leucocito a la pared vascular.
  2. Proceso de diapédesis: Está referido al paso del leucocito de la pared del vaso a las células del tejido dañado.
  3. Reclutamiento de leucocitos: Favorecen su reclutamiento y migración de más células del S.I.
  4. Tráfico leucocitario: Las quimiocinas son sintetizadas sin necesidad de estímulos por parte de gran cantidad de células. Son responsables de:
     • La migración de los LT y LB vírgenes a los órganos linfoides secundarios.
     • De la salida de los LT y LB vírgenes de los ganglios linfáticos.
     • Recirculación de los LT y LB de sangre a linfa.
     • Migración a los focos de entrada de los LT y LB-memoria desde los ganglios linfáticos.

  *Clasificación de las Quimiocinas

  Según los restos de cisteína (según la posición de las 2 primeras cisteínas de la molécula):

  1. Familia CCL
  2. Familia CXCL
• Factores de Crecimiento Hematopoyético

*Receptores de las Citocinas

• En la membrana de las células diana.
• Son unos receptores específicos, tienen alta afinidad a bajas concentraciones.
• Su distribución varía mucho en función de las citocinas (unos están muy restringidos y otros distribuidos por casi todo el organismo: Son IL-4, IL-2).
• Algunos son multicatenarios.
• El receptor de la IL-2 puede tener 3 formas de estar en la membrana de la célula diana. Según su forma será más o menos afín, tendrá más o menos efecto.
• La estructura de los receptores es la clave para la regulación del efecto de las citocinas.

*Receptores Solubles de Citocinas

• Pueden pasar a la periferia de la célula, al líquido intersticial y pasan a ser proteínas solubles (primero están en la membrana y luego pasan al líquido intersticial).
• El efecto que va a hacer es el de antagonizar/bloquear a su receptor equivalente de la membrana (se une al receptor de membrana mediante un efecto autocrino). Así limita la acción de las citocinas.
• Cuyo efecto no es deseado en artritis reumatoide.

3. Moléculas de Adhesión

Son proteínas de membrana que se expresan en leucocitos, células endoteliales y a veces en la matriz extracelular. Su expresión está inducida por las citocinas.

*Funciones de las Moléculas de Adhesión

1. Participan en el tráfico leucocitario (facilitan la entrada y salida de leucocitos al torrente sanguíneo).
2. Participan en la diapédesis del leucocito y extravasación/migración de los linfocitos.
3. Participan en el anidamiento leucocitario (homing).
4. Marcan el lugar de infección.
5. Permiten que el linfocito se quede un tiempo retenido en la matriz celular.

*Clasificación de las Moléculas de Adhesión

1. Familia de Selectinas:
   • Se conocen 3: L, E, P. Son las que producen la unión del leucocito a la célula endotelial, ralentizando así su migración por el torrente sanguíneo, para que este permanezca durante más tiempo en los alrededores del foco infeccioso. (Rolling leucocitario).
2. Familia Integrinas:
   • Solo las beta-2-integrinas son del S.I. y facilitan la unión del leucocito al vaso sanguíneo para que se produzca la diapédesis.
3. Familia Inmuno-Globulinas
4. Familia Dirigidas-Vasculares

*Resumen del Tráfico Leucocitario/Proceso de Extravasación

• Rolling o fase de rodamiento: Controlado por las selectinas.
• Fase de adhesión: Mediada por las integrinas.
• Fase de diapédesis o migración: Mediada por las quimiocinas.

4. Moléculas de Histocompatibilidad MHC

• MHC = Complejo Mayor de Histocompatibilidad: Moléculas de histocompatibilidad de cualquier especie.
• Moléculas HLA = Antígeno Leucocitario Humano: Moléculas de histocompatibilidad en humanos.
• Se encuentran en la membrana de la mayoría de las células del organismo.
• Contribuyen a la diversidad biológica de la especie humana al presentar cada individuo moléculas distintas.
• Participan en el rechazo de tejido y órganos.
• Están controlados genéticamente.
• Los loci genéticos reguladores de la síntesis de estos antígenos se agrupan en una región llamada complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), siguen las leyes de Mendel.
• Su función es recoger péptidos del interior de la célula, transportarlos a la superficie celular y allí presentarlos a los LT.

*Estructura

• Moléculas HLA-I:
  • Cadena pesada alfa: Es la cadena de mayor tamaño y la más variable. Tiene 3 dominios (alfa-1, alfa-2 y alfa-3). 1 y 2 crean morfológicamente una hendidura para unirse al péptido, esta unión es muy variable. El 3 es muy constante.
  • Cadena ligera beta: Cadena más pequeña, es la B-2-microglobulina, es igual a la que circula en suero y su síntesis se codifica en el cromosoma 16.
• Moléculas HLA-2:
  • Formadas por 2 cadenas alfa y 2 cadenas beta, iguales en tamaño. Cada cadena tiene 2 dominios (alfa-1 y 2, beta 1 y 2) muy variables, porque por aquí se unen a los péptidos.

*Distribución en Tejidos de Moléculas HLA y su Función

(Presentación de los péptidos antigénicos para la activación del LT, de diferente manera):

• HLA-I:
  • Están presentes en la mayoría de las células nucleadas (no en hematíes ni en plaquetas).
  • Presentan el antígeno a los LTC (citotóxicos) (CD8).
  • Los péptidos antigénicos que presentan proceden de dentro de la célula presentadora, son por ejemplo (virus o células tumorales).
• HLA-2:
  • Presentes en macrófagos, monocitos, LB y células presentadoras de antígenos.
  • Presentan el antígeno a los LTH (CD4).
  • Los péptidos antigénicos proceden del exterior de la célula presentadora, ya que, ésta no lo ha fagocitado. Son por ejemplo (bacterias y péptidos hongos).

*Moléculas HLA: Sinapsis Inmunológica

Unión firme de la célula presentadora de antígeno con el LT durante el tiempo necesario para que se establezca un intercambio de información que le permita a éste reconocer a un determinado péptido antigénico (bacteriano, viral, fúngico, canceroso…) para poder eliminarlo.

*Moléculas HLA: Genética

• Los genes codificadores de las HLA están en el MHC y se encuentran en el cromosoma 6 (brazo corto).
• Se heredan, siguen las leyes de Mendel.
• La clase I: Se codifican por los genes A, B, C.
• La clase 2: Se codifican por los pares de genes DR, DQ, DP.

*Tipaje HLA de un Individuo

Análisis llevado a cabo en el laboratorio para conocer los alelos HLA de una persona mediante métodos serológicos, análisis de genes por biología molecular y métodos celulares.

*Tiene especial interés en:

• Estudio de la asociación con distintas formas clínicas de una enfermedad (espondilitis anquilosante asociada a HLA-B27).
• En trasplantes de órganos y médula ósea.
• Estudios de filiación familiar.

*El 99% de los celíacos se asocia a ser DQ2+ y DQ8+.

*Narcolepsia (se duerme el pie) asociada a DR2+.

*Diabetes juvenil asociada a DR3/DR4.