Defectos Congénitos y Morfogénesis

Los defectos congénitos, en sentido general, ocurren durante la morfogénesis, en el periodo embrionario. Este periodo abarca desde la tercera semana hasta la octava semana, con prolongación hasta la semana 12 del desarrollo.

Problemas o Patogénesis que Afectan la Morfogénesis

• Malformación: Pobre formación de un tejido debido a defectos genéticos.
• Deformidad: Efecto de fuerzas inusuales sobre los tejidos genéticamente bien formados.
• Disrupción: Ruptura de tejidos y red de vasos sanguíneos genéticamente bien formados.
• Displasias: Organización anormal de las células de un tejido.

Mecanismos Moleculares y Celulares del Desarrollo Embrionario

Existen genes de la polaridad, pertenecientes al genoma de la madre, que contienen la información que establece la polaridad céfalo-caudal, dorso-ventral, medio-lateral y que definen la lateralidad derecha e izquierda del cuerpo.

Eventos Moleculares

Los genes involucrados en todos los mecanismos celulares son, en su mayoría, factores de transcripción, que tienen una función específica en el desarrollo embrionario.

Estos factores de transcripción se clasifican, atendiendo a su especificidad sobre genes o tejidos, como:

• Inespecíficos: Actúan sobre una gran variedad de genes.
• Específicos de tejidos: Actúan sobre genes específicos que determinan el destino de un tejido determinado.

Factores de Transcripción

1. Hélice-giro-hélice: Formada por dos pequeñas cadenas de aminoácidos en forma de hélice; una reconoce al promotor y la otra mantiene a la hélice lectora en la posición correcta.
2. Cremallera de leucina: La leucina se repite en las cadenas que se alinean a modo de una cremallera, que se abre al reconocimiento de la secuencia de ADN promotor.
3. En dedos de zinc: Esta proteína se estructura alrededor de átomos de zinc, de modo tal que se producen prolongaciones que semejan dedos. De esta forma, se mantienen estables y reconocen secuencias de ADN que corresponden a promotores de genes específicos.

Eventos Celulares

• Crecimiento: El incremento numérico se relaciona con el índice de divisiones mitóticas. El control de la velocidad con que este fenómeno se produce está regulado por proteínas específicas que regulan el ciclo celular, incluyendo la mitosis. Entre estas proteínas se encuentran:
  • Las ciclinas.
  • Las proteínas quinasas dependientes de ciclinas (Proteínas del ciclo de división celular Cdk).
  • El factor de crecimiento neuronal (NGF) (crecimiento de axones).
  • El factor de crecimiento epidérmico (EGF).
  • El factor de crecimiento de insulina I (IGF-I).
  • Los factores de crecimiento fibroblástico (FGF).
  • Los factores de crecimiento eritropoyético (EPO).
  • Las hormonas también actúan sobre el crecimiento: La hormona del crecimiento y el lactógeno placentario.
• Motilidad o migración celular: Hay estructuras orgánicas cuyas células se originan en distintos puntos del embrión y tienen un destino específico, por lo que están obligadas a migrar. Se reconocen dos mecanismos biológicos para que ocurra este fenómeno: el reconocimiento y la adhesividad celular.
• Muerte celular programada o apoptosis:
  • La muerte celular está programada en el desarrollo embrionario. Permite la aparición de orificios, la formación de tubos, y la eliminación de células y estructuras vasculares transitorias.
  • A este tipo de muerte celular se le conoce con el nombre de apoptosis.
  • La apoptosis ocurre durante toda la vida.

Control Genético del Desarrollo

Genes de Segmentación

Son genes cuyas proteínas se expresan dando lugar a estructuras anatómicas particulares de acuerdo con su posición corporal.

• Genes gap: Funcionan determinando segmentos embrionarios adyacentes a la estructura en formación. Las mutaciones de estos genes se expresan por el defecto, pérdida o delección de la región anatómica correspondiente.
• Genes de la regla de los pares: Funcionan en la determinación de segmentos alternos a la estructura en formación. Sus mutaciones producen anormalidades de la formación de los segmentos involucrados.
• Genes de polaridad de segmentos: Determinan porciones de cada segmento. Sus mutaciones producen anormalidades anatómicas de los mismos.

Genes Homeóticos

• Son genes del desarrollo corporal que identifican los diferentes segmentos corporales.
• Contienen en su estructura génica una secuencia de 180 pb (pares de bases) del ADN conservada, equivalente a decir que presentan en sus proteínas 60 aminoácidos (aa) casi idénticos en su secuencia en diferentes especies. A esta característica se le denomina homeobox (HOX).
• Este grupo de genes están involucrados en el control del desarrollo espacial, como ocurre con los HOX D, en la determinación del hueso y el lugar que este va a ocupar, en el desarrollo de las extremidades.

Cajas Pareadas (PAX)

Otros tipos de genes con secuencias de ADN conservadas son las cajas pareadas (paired box, PAX). Tienen 130 aa conservados en sus proteínas, se conocen como PAX (PAX 3 y PAX 6). Mutaciones de estos genes en el humano producen el síndrome de Waardenburg y el defecto ocular aniridia (falta de iris).

Genes con caja HMG (Grupo de Alta Movilidad o High Mobility Group)

A este grupo de genes corresponden los genes SOX, cuyas proteínas son reguladoras de la transcripción y se expresan durante la embriogénesis. En el humano, se ha detectado una mutación del SOX9, localizado en el cromosoma 17, que causa una enfermedad genética ósea denominada displasia campomélica (defectos óseos y de genitales).

Genes T

• Estos genes comparten una secuencia homóloga denominada caja T o T-box. Se les denomina TBX y están relacionados con la formación del mesodermo y la diferenciación de la notocorda.
• Mutaciones del gen TBX5 causan el síndrome de Holt-Oram (caracterizado por defectos de formación de las extremidades superiores y cardiopatía congénita, conocido también como síndrome corazón-manos).