Colesterol y Fármacos Hipolipemiantes
El aumento de los lípidos en sangre o dislipidemias, sobre todo del colesterol y los triglicéridos, es un factor de riesgo de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares. Se clasifican en primarias o genéticas (5%) y secundarias (95%). Las dislipidemias secundarias constituyen la mayoría de los casos en adultos. La causa más frecuente es el estilo de vida sedentario con ingesta elevada de grasas saturadas (como la manteca de origen animal, la carne de cerdo y otras) y colesterol. Se diagnostican con la determinación de colesterol, triglicéridos o ambas, además de las lipoproteínas séricas, como las lipoproteínas de alta densidad o HDL, y de baja densidad o LDL. Se tratan en principio con cambios en los estilos de vida, con dietas sanas, ejercicios físicos y eliminación de los hábitos tóxicos.
Las dislipidemias o hiperlipidemias son trastornos en los lípidos en sangre caracterizados por un aumento de los niveles de colesterol (hipercolesterolemia) e incrementos de las concentraciones de triglicéridos (TG) o hipertrigliceridemia. Las dislipidemias aumentan el riesgo de aterosclerosis porque favorecen el depósito de lípidos en las paredes arteriales, con la aparición de placas de ateromas. El aumento excesivo de los triglicéridos (TG) incrementa las probabilidades de pancreatitis aguda, caracterizada por un intenso dolor abdominal con vómitos que constituye una urgencia médica.
Las dislipidemias, por su elevada prevalencia, aumentan el riesgo de morbilidad y muerte por diversas enfermedades cardiovasculares y se convierten en un problema de salud en el mundo y en nuestro país por los graves daños que provoca en los pacientes afectados.
Otra lipoproteína, la lipoproteína de muy baja densidad o VLDL, transporta los TG sintetizados en el hígado, es decir, de origen endógeno. El aumento en sangre de estas dos lipoproteínas, los quilomicrones y las VLDL, elevan las concentraciones circulantes de TG después de las comidas grasas (hipertrigliceridemia postprandial) o en ayunas.
Vías de Transporte del Colesterol
Existen 3 vías de transporte principal:
- Vía exógena: Los lípidos provenientes de los alimentos son metabolizados por enzimas intestinales y sales biliares, y los ácidos grasos libres generados transportados por quilomicrones, y sus remanentes para ser utilizados por el hígado. Solo un 25% del colesterol corresponde al aportado por los alimentos.
- Vía endógena: El colesterol y triglicéridos (TG) producidos por el hígado son llevados a los tejidos periféricos por las VLDL, precursoras de las LDL, reconociendo una fase intermedia entre ellas conocida como IDL. Receptores específicos para lipoproteínas LDL en las membranas celulares de las células extrahepáticas, como también de las células hepáticas tienen la función de captar gran parte de las LDL y su colesterol plasmático.
- Transporte reverso: Mediante el cual el colesterol proveniente de las células de tejidos periféricos puede ser devuelto al hígado a través de las HDL, para ser nuevamente metabolizado por las sales biliares.
Tratamiento Farmacológico
El tratamiento farmacológico comprende el uso de estatinas, fibratos, secuestradores de ácidos biliares, ezetimiba, ácido nicotínico, entre otros.
Estatinas
Mecanismo de acción: Inhiben la enzima HMG CoA reductasa que interviene en la síntesis de colesterol en las células.
Las estatinas comprenden el tratamiento de elección para reducir las LDL y la mortalidad CV y producen pequeños aumentos de las HDL con disminución modesta de los TG.
- Lovastatina
- Simvastatina
- Pravastatina
- Atorvastatina
- Rosuvastatina
Las estatinas reducen el colesterol LDL hasta 60%, colesterol VLDL entre 10-30% y reducen la velocidad de progresión de las lesiones ateroscleróticas.
Efectos adversos leves y transitorios:
- Incremento en la expresión de óxido nítrico (mejora en disfunción endotelial)
- Efectos antiinflamatorios (reduce PCR sérica)
- Efectos inmunomoduladores
- Efectos antitrombóticos
- Efectos antiproliferativos
- Efectos antioxidantes
Fibratos
Son derivados del ácido fíbrico. Son fármacos fibratos:
- Clofibrato
- Binifibrato
- Bezafibrato
- Fenofibrato
- Gemfibrozilo
Mecanismo de acción: Sus efectos sobre los lípidos sanguíneos se producen por la activación del receptor alfa activado por el proliferador del peroxisoma (PPAR-α). Esto promueve la oxidación de los AG y estimula la actividad LLP, lo cual reduce los TG y aumenta la síntesis de apoproteínas de las HDL, lo que incrementa las cifras de colesterol de HDL.
Los fibratos disminuyen los TG en alrededor del 50 % y aumentan las HDL hasta 20 %.
RAM: gastrointestinales, cutáneas y neurológicas. Litiasis biliar (Clofibrato), mialgias.
Resinas de Intercambio Iónico
Mecanismo de acción: Las resinas liberan un ion cloruro y se combina con los ácidos biliares presentes en el intestino para formar complejos insolubles que se excretan en las heces. Como es sabido, los ácidos biliares son reciclados en la circulación enterohepática, siendo reutilizados para la síntesis del colesterol.
- Colestiramina
En general se asocian con las estatinas y el ácido nicotínico en pacientes refractarios (que no responden al tratamiento). Son los fármacos de elección en niños y mujeres que desean tener embarazos.
Se emplean en monoterapia o con estatinas en pacientes con LDL altas que no responden a dosis máximas de estatinas. No están bien establecidos sus efectos adversos.
Farmacocinética:
- Absorción principal en I. Delgado
- Metabolismo hepático
- Excreción en heces (80%) y renal.
- Vida media 22 hrs.
- Contraindicado en insuficiencia hepática moderada a grave.
- Colestiramina inhibe el efecto de Ezetimiba
Ácido Nicotínico (Niacina – Vitamina B3)
El ácido nicotínico es el fármaco más eficaz para aumentar las HDL en las dosis recomendadas hasta en 29 % y reduce sustancialmente las VLDL, IDL, LDL y los TG, aunque no se conoce bien su mecanismo de acción.
Mecanismo de acción: Los efectos benéficos del ácido nicotínico en la regulación de los lípidos sanguíneos pueden atribuirse a varios efectos interrelacionados con el metabolismo de lípidos y lipoproteínas:
- Inhibición de la lipólisis en tejidos adiposos.
- Reducción de la formación de triacilglicerol en el hígado.
- Incremento de la actividad de la lipoproteín lipasa (LPL).
- Inhibición de la síntesis y secreción de apoB-100 y de la VLDL hepática.
- Deterioro de la biosíntesis del colesterol y reducción de la velocidad fraccional catabólica.
Produce rubor (enrojecimiento), prurito o picazón y náuseas; efectos que se previenen con bajas dosis de ácido acetilsalicílico. Otros efectos adversos menos frecuentes son aumento de las enzimas hepáticas, aumento del ácido úrico y gota. Su uso en individuos diabéticos es seguro.
Farmacocinética:
- Administración oral
- Conversión a Nicotinamida que se incorpora al cofactor dinucleótido nicotinamida adenina (NAD+)
- Excreción urinaria
Acipimox (Olbetam®)
Es un análogo sintético del Ácido Nicotínico con el que también comparte el mecanismo de acción.
La inhibición de la lipólisis disminuye el flujo entrante de los ácidos grasos en el hígado, con una reducción del sustrato necesario para la síntesis de triglicéridos. Los efectos descritos resultan en una reducción significativa en las concentraciones plasmáticas de triglicéridos, VLDL Y LDL. Por otra parte acipimox parece capaz de aumentar el colesterol HDL.
Farmacocinética:
- Por vía oral su absorción es rápida y eficiente en el tracto gastrointestinal, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas después de 2 hrs de la ingestión.
- A través de la corriente sanguínea, puede alcanzar el tejido adiposo donde se evita la liberación de ácidos grasos libres.
- Después de una vida media bastante corta de alrededor de 2 horas, más del 90% del principio activo se excreta por orina.
Otros Medicamentos
Otros medicamentos son los ácidos grasos omega 3 y el PPG. En dosis altas, los ácidos grasos de origen marino son tan eficaces como los fibratos en la reducción de TG y carecen de efectos secundarios. Los AG omega 3 también son ligandos de PPAR-a pero reducen la síntesis de AG por mecanismos independientes, lo cual justifica que su efecto en la reducción de los TG sea complementario de los fibratos. Se ha demostrado la eficacia de estos ácidos grasos en la disminución de TG y en la prevención de las enfermedades.
Nuevos Fármacos
Inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP). Este mecanismo de acción reduce el colesterol LDL (C-LDL) interfiriendo con la transferencia de colesterol a las partículas de LDL aterogénicas. Su eficacia y seguridad han sido evaluadas en el estudio aleatorizado TULIP, que ha incluido más de 350 pacientes con dislipidemia leve. En monoterapia, TA-8995 redujo los niveles de C-LDL hasta un 45% y aumentó los de C-HDL hasta un 179%.
- Torcetrapib (Fase II)
- Dalcetrapib (Fase III)
- Anacetrapib