El Ciclo Celular

Para explicar el ciclo celular nos basamos en la doctrina celular de Virchow en 1858 que enuncia que si las células se forman unas a partir de otras, para que el número de células aumente se debe producir la división celular de células preexistentes. El ciclo celular eucariota se define como una serie ordenada de procesos (duplicación del contenido genético, división de la membrana…) que finaliza con la replicación de las células. Las funciones principales del ciclo celular son la duplicación del ADN y la distribución de este a las células hijas para que sean idénticas. Las características del ciclo celular varían según el organismo y su momento de vida, y todas las células deben llevarlo a cabo para realizar su función principal de transmitir la información genética a las células hijas; este proceso debe cumplir la replicación del ADN en cada cromosoma y distribución a las células hijas, la posible replicación de orgánulos y macromoléculas para no disminuir el volumen celular y que se produzca la coordinación para lograr mantener el tamaño y funcionalidad de las células generadas.

Fases del Ciclo Celular

Las fases principales del ciclo celular son:

• Fase M: Engloba la división del núcleo celular por mitosis y la división de la célula en dos o citocinesis.
• Interfase: Periodo de una fase M a la siguiente. En esta fase se continúa la transcripción de genes, comienza la síntesis de proteínas y el aumento de masa celular. Se subdivide en tres fases:
  • Fase S: Engloba la replicación del ADN cromosómico o duplicación del material genético.
  • Fase G1 y G2: Engloban un sistema de control y de registro que se aseguran de las condiciones óptimas del medio intracelular y extracelular para la fase S o para la mitosis. En la fase G1 se duplican los orgánulos, comienza la síntesis de proteínas y ARN así como el aumento de la masa celular, tras esta fase la célula comienza la fase S del ciclo o la célula toma descanso. En la fase G2 continúa la síntesis de proteínas y ARN y se genera una célula con núcleo envuelto, cromosomas duplicados, dos pares de centriolos y nucleolos.

La decisión de división de la célula viene determinada por el crecimiento, suele estar controlada por la activación de Cdk y puede inhibirse por bajos niveles de nutrientes, pérdida de adhesión celular, y por el contacto con otra célula.

Control del Ciclo Celular

Descubierto por Hartwell, Hunt y Nurse. En las células eucariotas el sistema de control del ciclo celular está compuesto por una red de proteínas reguladoras donde unos agentes bioquímicos controlan los procesos que se desarrollan dentro del ciclo celular para garantizar su función. Este sistema responde ante señales intracelulares (duplicación completa del ADN…) y extracelulares (cuando se deben dividir las células…).

En el control celular, el proceso comienza en un controlador central que desencadena la serie ordenada de procesos del ciclo y es regulado en este en los llamados puntos críticos con aportes de información elementales para que el ciclo se desarrolle con normalidad. En caso de retardos o limitaciones en el desarrollo del ciclo, este se retiene hasta completar la fase antes de comenzar la siguiente (es ayudado por los frenos moleculares que fijan el ciclo en puntos de control). Los puntos de control principales se encuentran en fase G1 donde se da tiempo a que la célula se asegure de un ADN intacto y un medio favorable para poder pasar a la fase S, la proliferación celular que se da en esta fase dependerá de señales del medio extracelular y nutrientes por lo que la célula puede llegar a mantenerse en esta fase. En fase G2 se da tiempo a la célula para asegurar que las células no sufran procesos de mitosis antes de que el ADN dañado se repare y se complete su replicación. Junto con el mecanismo de control celular trabajan otros dos tipos; uno que se encarga de colocar los componentes generados y distribuirlos entre las dos células, y otro que elabora los nuevos componentes de la célula.

Proteínas Reguladoras

Las proteínas y complejos proteicos del sistema de control del ciclo que inician o regulan la mitosis, la citocinesis y la replicación del ADN son activadas o desactivadas con métodos como la fosforilación (llevada a cabo por proteínas denominadas proteíncinasas que poseen actividad cíclica o durante todo el ciclo pero solo en algunos puntos) seguida de desfosforilación, (de manera rápida eliminando los grupos fosfato mediante unas enzimas llamadas proteinfosfatasas), para estimular o inhibir la actividad de una proteína.

La activación o desactivación de las cinasas en determinados puntos depende de las proteínas ciclinas (los niveles de ciclinas varían según el momento del ciclo celular, y cada ciclina tiene un único patrón de expresión durante el ciclo) que no tienen actividad enzimática y deben unirse a las cinasas activando la actividad de estas, denominándose como proteíncinasas dependientes de ciclinas (CdK): estas enzimas son claves para el ciclo celular y están presentes durante todo el tiempo activadas en momentos clave por las ciclinas, catalizan la transferencia de un fosfato y el ATP al grupo hidroxilo de serinas y treoninas de diferentes proteínas. Las Cdks no se activan al completo con ciclinas sino que es necesario la fosforilación del complejo a partir de una cinasa diferente (puede revertirse mediante fosforilación inhibitoria). Los complejos generados Cdk-ciclina son regulados aparte de por fosforilación y desfosforilación, mediante la unión de diferentes polipéptidos (para reducir los metabolitos los péptidos antiproliferativos, para controlar la sobreexpresión de genes los mitogénicos apropiados y para daños en el ADN los péptidos genotóxicos) que activan o inhiben el complejo. Las Cdk son reguladas mediante enzimas que las modifican covalentemente, las quinasas inhibidoras que fosforilan los lugares inhibidores y las fosfatasas activadoras que desfosforilan los residuos activadores. Activado ya el complejo Cdk-ciclina este actúa sobre un conjunto de proteínas diana en la célula, cada complejo desencadenará un estado diferente celular dependiendo de la ciclina unida (ciclina M o S, que se destruyen en los periodos G1 y G2 permaneciendo el complejo inactivo) que desencadenarán respectivamente la fase M o S; al finalizar la mitosis la actividad de las CdK es nula.

Abandono del Ciclo Celular

En ocasiones el sistema de control del ciclo celular decide interrumpir por tiempo indefinido la división, lo que se denomina entrar en el estado G0. El estado G0 es un estado G1 modificado en el que el sistema de control celular está desmantelado por la desaparición de ciclinas y CdK. Algunas células como las nerviosas, musculares y esqueléticas no se dividen en toda su existencia en el ser humano, las del intestino dos veces al día.

Muerte Celular

La cantidad y tipo de células en un organismo está estrictamente regulada por mecanismos que controlan la muerte, la proliferación y la diferenciación celular. Existen dos tipos de muerte celular:

• Necrosis: De carácter patológico, donde la célula muere tras un daño celular irreparable.
• Apoptosis: O muerte programada por un mecanismo interno de la célula.

Necrosis

La necrosis suele tener origen en un desequilibrio osmótico celular donde se altera la permeabilidad de las membranas y se transfiere un flujo de iones y agua al interior de la célula provocando: aumento de volumen celular (turgencia), inhibición de la síntesis de ATP, dilatación por el agua de los orgánulos, descondensación de la cromatina… finalmente los orgánulos estallan, la membrana plasmática y nuclear se rompen y todo el contenido de la célula se vierte al exterior promoviendo la respuesta inflamatoria que puede afectar a células contiguas. A diferencia de la apoptosis la necrosis es un proceso pasivo donde no se sintetizan proteínas o ARN.

Apoptosis

La apoptosis o muerte celular programada fue descrita de forma básica por Glucksmann en 1951 y bien definida por Kerr y colaboradores en 1971, y fundamentalmente se basa en que la célula posee un programa de autodestrucción inducido por agentes externos a la célula. Como objetivos principales tiene la eliminación de células con un funcionamiento anormal y la eliminación de excedentes celulares normales como la eliminación de estructuras innecesarias o para el equilibrio celular en los tejidos.

Cambios Morfológicos en la Apoptosis

La célula atraviesa diferentes fases morfológicas para un cambio, en la que se distingue la modificación de su forma (sin cambios osmóticos, disminución del volumen con pérdida de agua, pérdida del contacto con otras células..), la fragmentación celular (se forman dos cuerpos apoptóticos con núcleo citoplasma y membrana, con muchas proteínas y no hay escapes al exterior) y la fagocitosis de los cuerpos apoptóticos (los macrófagos fagocitan los cuerpos marcados con fosfatidil serina en su membrana que son degradados en el lisosoma).

Procesos Moleculares Implicados en la Apoptosis

• La fragmentación del ADN por actividad de tres endonucleasas que generan restos apoptóticos.
• La acción de las proteasas (principalmente caspasas) que degradan el citoesqueleto, los enzimas implicados en los procesos del ADN y la matriz.
• Finalmente las transglutaminasas que compactan en cuerpos apoptóticos las proteínas del citoplasma.

Las señales extracelulares que inician la apoptosis llegan desde la membrana externa hasta el núcleo, y son el ligando del FAS, una molécula de las células NK y linfocitos T citotóxicos que activa la procaspasa uniéndose al receptor FAS, y el factor de necrosis tumoral (TNF) con proceso parecido al ligando del FAS. Otros factores como el calor, la hipoxia, el estrés… pueden provocar que se active una vía intracelular que libera al citoplasma el citocromo c que junto con una proteína inicia la apoptosis.