Definición

La enfermedad de Von Willebrand es un trastorno hemorrágico hereditario caracterizado por un defecto cuantitativo o cualitativo del factor de Von Willebrand (FvW).

Historia Clínica y Características

La historia clínica de los pacientes con enfermedad de Von Willebrand se caracteriza por epistaxis, gingivorragias y pequeños hematomas. Las hemorragias mucocutáneas son comunes. A este trastorno se le denominó inicialmente “pseudohemofilia”.

• El defecto hemorrágico daña principalmente el sistema de la hemostasia primaria.
• La enfermedad de Von Willebrand consiste en la disminución del factor de Von Willebrand, ya sea en su función (FvW:RCo) o en su concentración (FvW:Ag).

Tipos y Subtipos

Los tipos 1 y 3 son defectos cuantitativos, mientras que los subtipos 2 son defectos cualitativos. El factor de Von Willebrand se almacena en los cuerpos de Weibel-Palade en la célula endotelial. Al liberarse, forma un complejo de unión con el factor VIII de la coagulación (FVIII:C).

• El valor de corte para definir a los pacientes con diagnóstico de enfermedad de Von Willebrand se considera actualmente menor a 30 UI.
• El tipo más frecuente es el 1, con 70% de los casos; el tipo 2 representa del 20 al 25%, y solo el 5% corresponde al tipo 3.

Genética y Fisiopatología

El factor de Von Willebrand se codifica en el cromosoma 12 y es sintetizado en las células endoteliales y en los gránulos alfa de las plaquetas. Consta de diferentes dominios, desde la A hasta la D. El FvW es una glucoproteína de alto peso molecular sintetizada y almacenada en megacariocitos y células endoteliales. El gen que codifica el FvW se ha clonado y localizado en el cromosoma 12p13.2. Está compuesto de 178 kilobases con 52 exones.

En vasos sanguíneos intactos, el FvW no interactúa con los receptores de plaquetas. Cuando el vaso se daña, expone el subendotelio y se une el FvW. Esta interacción induce un cambio conformacional en el FvW que expone los sitios de unión para que la GpIb de las plaquetas se una al FvW y se lleve a cabo el mecanismo de adhesión plaquetaria por medio del dominio A1.

Los productos que liberan al FvW son: trombina, calcio, fibrina, activador tisular del plasminógeno (t-PA), plasmina, adrenalina, bradicinina, interleucina 1, vasopresina y su análogo sintético, la desamino D-arginina-vasopresina (DDAVP) o desmopresina. Estos agonistas, bajo ciertas circunstancias, incrementan las concentraciones plasmáticas del FvW y favorecen su actividad biológica.

Relación con el Factor VIII

El FvW funciona como el acarreador esencial del FVIII, permitiendo la estabilidad de este factor en la circulación. El FVIII circula en plasma con el FvW para evitar que el factor VIII, que es lábil, se destruya. Por tanto, el FvW es la molécula que protege al FVIII de la destrucción de algunas enzimas en plasma y es el factor que le da estabilidad.

El FVIII se codifica en el cromosoma X y el FvW en el cromosoma 12. Cuando existe disminución del FvW se conoce como enfermedad de Von Willebrand. En esta enfermedad, el FVIII está disminuido a pesar de que su producción es normal, pero al no tener la proteína que lo proteja, se expone a la actividad catalítica de algunas enzimas y, por tanto, se encuentra disminuido.

Participación en la Hemostasia

El FvW participa en los mecanismos de la hemostasia al favorecer la obturación de las lesiones en el endotelio (sistema vascular). Esto lo logra mediante su interacción con plaquetas, subendotelio y FVIII:C. Es decir, el FvW participa en la hemostasia primaria y en la secundaria.

En la hemostasia primaria, el FvW está directamente implicado en los mecanismos de formación del trombo plaquetario, al favorecer los mecanismos de adhesión y agregación plaquetaria.

El FvW se une a la GPIIb-IIIa y participa en los mecanismos de interacción plaqueta-plaqueta, mediante el mecanismo de agregación plaquetaria, donde participa el fibrinógeno e iones de calcio.

Clasificación Actual y Expresión Clínica

La deficiencia cuantitativa del FvW en plasma, plaquetas o ambas identifica a la enfermedad de Von Willebrand tipo 1, mientras que la tipo 3 se caracteriza por la ausencia o presencia de solo pequeñas cantidades de factor de Von Willebrand en plasma y plaquetas. El tipo 1 se diferencia del tipo 3 por la deficiencia leve del factor de Von Willebrand (usualmente de 30-40 UI/dL).

Se identifican cuatro subtipos de la enfermedad de Von Willebrand tipo 2, que reflejan mecanismos fisiopatológicos distintos entre cada uno de ellos. Los tipos 2A y 2B se caracterizan por la ausencia de multímeros de gran tamaño en el plasma. En el tipo 2B hay mayor afinidad del FvW a la GpIba.

Sistema actual de clasificación:

1. Todos los tipos de la enfermedad de Von Willebrand se producen por mutaciones en el locus del FvW.
2. La enfermedad de Von Willebrand tipo 1 incluye la deficiencia cuantitativa parcial del FvW; la enfermedad de Von Willebrand tipo 2 incluye la deficiencia cualitativa del FvW y la tipo 3 incluye la ausencia casi total del FvW.
3. La enfermedad de Von Willebrand tipo 2A designa las variantes cualitativas con función relacionada con plaquetas disminuida, asociada con la ausencia de multímeros de alto peso molecular del factor de Von Willebrand.
4. La enfermedad de Von Willebrand tipo 2B designa a las variantes cualitativas con afinidad incrementada por la glucoproteína Ib.
5. La enfermedad de Von Willebrand tipo 2M designa a las variantes cualitativas con función relacionada con plaquetas disminuida, no producida por ausencia de multímeros de alto peso molecular.
6. La enfermedad de Von Willebrand tipo 2N designa a las variantes cualitativas con afinidad disminuida por el factor VIII.

La expresión clínica de la enfermedad de Von Willebrand usualmente es leve en el tipo 1 y la severidad aumenta en los tipos 2 y 3. En general, la severidad de la hemorragia se correlaciona con el grado de reducción del FVIII:C, pero no con la magnitud del tiempo de hemorragia o con su existencia.

Manifestaciones Clínicas y Diagnóstico

La enfermedad puede diagnosticarse después de un procedimiento quirúrgico con hemorragia transoperatoria y posoperatoria, particularmente después de extracciones dentales o amigdalectomía. Las manifestaciones hemorrágicas por alteraciones en la hemostasia secundaria son poco frecuentes.

En pocos casos, las concentraciones del FVIII/FvW no son normales durante el embarazo y estas mujeres requieren tratamiento profiláctico con desmopresina o concentrados de FVIII/FvW antes del parto. Las pacientes con enfermedad de Von Willebrand tipos 2A, 2B y 3 usualmente requieren tratamiento con terapia de reemplazo posparto.

La enfermedad debe sospecharse en cualquier paciente con antecedente de hemorragia mucocutánea (epistaxis, metrorragias, gingivorragias, etc.) y posoperatoria, especialmente si los antecedentes familiares sugieren un patrón de herencia autosómica.

Los pacientes con enfermedad de Von Willebrand tipo 3 tienen hemorragias que semejan la hemofilia: hemartrosis, hemorragias musculares, etc. (defectos de hemostasia secundaria).

La interpretación de los valores de laboratorio del factor de Von Willebrand (FvW) con frecuencia es difícil debido a que el diagnóstico se establece con la imagen global de todas las pruebas de hemostasia. Por regla general, no hay un valor de corte aceptado en el que el padecimiento de un individuo pueda clasificarse como enfermedad de Von Willebrand en forma definitiva.

Existen, además, variaciones importantes de las concentraciones del FvW plasmático en el mismo paciente. Variables como el ejercicio, el tabaquismo, enfermedad subyacente, fármacos (por ejemplo, los anticonceptivos orales) pueden afectar los niveles.

Pruebas de Laboratorio

La cuenta de plaquetas (CP) es usualmente normal; la trombocitopenia leve puede ocurrir en pacientes con tipo 2B. El tiempo de hemorragia (TH) usualmente está prolongado, el tiempo de protrombina (TP) es normal y el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) puede estar prolongado de acuerdo con la concentración del FVIII. El FvW antigénico (FvW:Ag) y el cofactor de ristocetina (FvW:RCo) son las pruebas básicas para establecer el diagnóstico de enfermedad de Von Willebrand.

Estudios adicionales, como la agregación plaquetaria inducida por ristocetina (RIPA) y el estudio de los multímeros, permiten caracterizar a la enfermedad.

• FvW:Ag: Se mide mediante inmunoelectroforesis, ELISA, inmunorradiometría y radioinmunoanálisis. La concentración plasmática del FvW:Ag es aproximadamente de 10 mg/mL. No se detecta en el tipo 3, está disminuido en el tipo 1 y bajo o normal en el tipo 2.
• FvW:RCo: Se basa en la propiedad del antibiótico ristocetina para adherirse a las plaquetas en presencia del FvW. Esta prueba es la piedra angular en el diagnóstico de la enfermedad.
• FVIII:C: Puede estar normal o ligeramente disminuido en los pacientes con tipos 1 o 2. En pacientes con tipo 3, los niveles son muy bajos (1-5%).
• Analizador de la función plaquetaria (PFA): Mide la capacidad de las plaquetas para obstruir una apertura en una membrana biológicamente activa en condiciones de alto flujo (5000-6000/s). La membrana está cubierta con colágena, ADP o epinefrina.
• Agregación plaquetaria inducida por ristocetina (RIPA): Se mide por la mezcla en el agregómetro de diferentes concentraciones de ristocetina y plasma rico en plaquetas (PRP).
• Análisis de los multímeros del factor de Von Willebrand en plasma: Con gel de agarosa de alta resolución pueden identificarse los tipos 1, 2 y 3 de la enfermedad.
• Factor de Von Willebrand plaquetario: Importante en la hemostasia primaria, porque es liberado de los alfa gránulos directamente al sitio del daño vascular. Con base en esta medición se ha logrado subclasificar a la enfermedad de Von Willebrand tipo 1 en tres subtipos:
  • Tipo 1 “plaquetas normales”: Con contenido normal de FvW y funcionalmente normal.
  • Tipo 1 “plaquetas bajas”: Con bajas concentraciones de FvW funcionalmente normal.
  • Tipo 1 “plaquetas discordantes”: Con concentración normal de FvW disfuncional.
• Prueba de unión al FVIII: Las mediciones de la afinidad del FvW al FVIII permiten diferenciar la enfermedad de Von Willebrand tipo 2N de la hemofilia A leve o moderada.

Tipos de Factor de Von Willebrand

• Tipo 1: Es la forma más común (70% de los casos) que se caracteriza por disminución cuantitativa del FvW que es funcionalmente normal. Se hereda en forma autosómica dominante.
• Tipo 2: Se refiere a deficiencias cualitativas del FvW. No existen datos de la incidencia correcta de esta enfermedad. Incluye cuatro subtipos: 2A, 2B, 2M y 2N.
• Tipo 3: Es la variedad que originalmente informó en 1926 Erick Von Willebrand y se define como la ausencia de FvW:Ag circulante y concentraciones disminuidas de FVIII:C (1-5%). Se hereda en forma autosómica recesiva.

Tratamiento

• Desmopresina: Es un derivado sintético de la hormona antidiurética, originalmente descubierto para el tratamiento de la diabetes insípida. Es probable que la desmopresina actúe sobre una célula intermedia que excreta una hormona liberadora del FvW, que más tarde actúa sobre la célula endotelial. En pacientes con hemofilia leve y en algunos pacientes con enfermedad de Von Willebrand, la desmopresina incrementa de manera transitoria las concentraciones plasmáticas del factor VIII y FvW de los cuerpos de Weibel-Palade en las células endoteliales. También libera el factor de plasminógeno tisular (t-PA) e interleucina 8 (IL-8).
• Concentrados de factor de Von Willebrand/FVIII: Para los pacientes en los que no está indicada la administración de desmopresina, la opción terapéutica son productos manufacturados del plasma que contengan una suficiente cantidad de FvW.