Conceptos Básicos de Biología Celular

Célula Eucarionte y Procarionte

• Célula eucarionte: Se denomina así a todas las células que tienen su material hereditario encerrado en una doble membrana. Eu = verdadero, karyon = núcleo.
• Célula procarionte: Se denomina así a todas las células que tienen su material hereditario difuso en el citoplasma. Pro = antes, karyon = núcleo.

Mitocondria y Energía Celular

• En la célula, la generación de energía proviene de la actividad de las mitocondrias.
• La mitocondria es comparable a un motor de automóvil, generando energía a través de la combustión.
• La mitocondria, a través de la cadena respiratoria, constituye la principal fuente generadora de radicales libres.
• La mitocondria posee un sistema antioxidante intrínseco.

Definiciones Clave

• Átomos: Son las unidades más pequeñas de la materia, conformados por un núcleo de carga positiva y alrededor de este una nube de carga negativa.
• Moléculas: Es una partícula formada por la agrupación de dos o más átomos.
• Radicales Libres: Son moléculas orgánicas o inorgánicas extremadamente inestables.
• Óxido-Reducción: Un gran número de reacciones químicas transcurre con la pérdida de un electrón y la ganancia de ellos por otro.
• Desbalance oxidativo: Es producido por un aumento en la generación de radicales libres.

Envejecimiento: Definición y Características

El envejecimiento se ha definido como un proceso de deterioro gradual y adaptativo, caracterizado por una disminución relativa de la respuesta homeostática. En individuos jóvenes, las funciones fisiológicas generalmente se mantienen normales o en un estado basal.

Características del Envejecimiento

• Universal: Propio de todos los seres vivos.
• Irreversible: A diferencia de las enfermedades, no puede detenerse ni revertirse.
• Deletéreo: Lleva a una progresiva pérdida de función. Se diferencia del proceso de crecimiento y desarrollo en que la finalidad de este es alcanzar una madurez en la función.
• Heterogéneo e individualizado: No todas las personas envejecen de la misma manera y al mismo ritmo.
• Multifactorial: El envejecimiento es causa de factores genéticos, ambientales y estilos de vida.
• Vulnerabilidad: Los cambios físicos, psicológicos y sociales que caracterizan el envejecimiento incrementan la susceptibilidad de los adultos mayores para los padecimientos agudos y crónicos.

Ciclo Vital Humano

• Desarrollo: Inicia desde la concepción y culmina en promedio a los 24 años. Se alcanza el máximo nivel estructural y funcional del organismo.
• Madurez: En promedio abarca de los 25 a los 44 años. Consolidación estructural y funcional.
• Envejecimiento: Inicia a partir de la cuarta década de la vida (45 años en promedio) y finaliza con la muerte.

Edad Biológica vs. Edad Cronológica

• Edad cronológica: Es la edad del individuo en función del tiempo transcurrido desde el nacimiento.
• Edad biológica: Es la que se corresponde con el estado funcional de nuestros órganos comparados con patrones estándar para una edad.

Teorías del Envejecimiento

Se han propuesto muchas teorías para explicar el proceso de envejecimiento, divididas en dos grandes categorías:

Teorías Estocásticas

Los procesos que condicionan el envejecimiento ocurrirían de un modo aleatorio y se irían acumulando en el transcurso del tiempo. El envejecimiento resultaría como consecuencia de alteraciones que ocurren de forma aleatoria y se acumulan a lo largo del tiempo.

• Teoría del error catastrófico (Orgel, 1963): Propone que con el paso del tiempo se produciría una acumulación de errores en la síntesis proteica. Se sabe que se producen errores en los procesos de transcripción y translación durante la síntesis de proteínas. (Poca evidencia científica la apoya).
• Teoría del entrecruzamiento: Postula que ocurrirían enlaces o entrecruzamientos entre las proteínas y otras macromoléculas celulares. No explica todos los fenómenos relacionados al envejecimiento, pero sí algunos.
• Teoría del desgaste: Propone que cada organismo estaría compuesto de partes irremplazables. Estudios animales no han demostrado una declinación en la capacidad de reparación del ADN.
• Teoría de los radicales libres (Denham Harman, 1956): Propone que el envejecimiento sería el resultado de una inadecuada protección contra el daño producido en los tejidos por los radicales libres. Vivimos en una atmósfera oxigenada, y por lo tanto oxidante. El oxígeno ambiental promueve el metabolismo celular. Se cree que este tipo de daño podría causar alteraciones en los cromosomas y en ciertas macromoléculas. Estudios en ratas sometidas a restricción calórica han mostrado un aumento en la longevidad de estas. Es importante el papel que juega el daño producido por la liberación de radicales libres en ciertas patologías relacionadas con el envejecimiento, tales como: hipertensión, cataratas, cáncer, enfermedad de Alzheimer, Parkinson, diabetes.

Teorías No Estocásticas

Estas teorías proponen que el envejecimiento sería la continuación del proceso de desarrollo y diferenciación, correspondiendo a la última etapa dentro de una secuencia de eventos codificados en el genoma. Hasta el momento no existe evidencia en el hombre de la existencia de un gen único que determine el envejecimiento.

• Teoría del marcapasos: Los sistemas inmune y neuroendocrino serían «marcadores» intrínsecos del envejecimiento. Su involución está genéticamente determinada para ocurrir en momentos específicos de la vida.
• Teoría genética: Es claro que el factor genético es un importante determinante del proceso de envejecimiento, aunque no se conocen exactamente los mecanismos involucrados. Evidencias del control génico en la longevidad:
  • Existen patrones de longevidad específicos para cada especie animal.
  • La sobrevida de los padres se correlaciona con la de sus hijos.
  • La relación peso cerebral / peso corporal x metabolismo basal x temperatura corporal, mantiene una relación lineal con la longevidad en los vertebrados.
  • En los dos síndromes de envejecimiento prematuro (S. de Werner y Progeria), los niños mueren de enfermedades relacionadas al envejecimiento.

Apoptosis

En el hombre, células de piel (fibroblastos) obtenidas de recién nacidos se pueden dividir 60 veces. En adultos mayores se dividen 45 veces. Células de sujetos con Síndrome de Werner se dividen 30 veces.

Conclusión sobre las Teorías del Envejecimiento

No existe una teoría sobre envejecimiento que pueda explicarlo todo. Probablemente envejecer sea la consecuencia de una serie de factores, intrínsecos y extrínsecos.

Cambios Corporales con la Edad

Nuestro cuerpo, a lo largo de la vida, va a sufrir unos cambios en todos sus órganos y sistemas. Estos cambios serán bien morfológicos, es decir, afectando a la estructura de los órganos, bien funcionales, afectando a la función de los mismos.

Tipos de Senescencia

• Senescencia celular: La senescencia del individuo es la consecuencia de la senescencia de cada una de sus células.
• Senescencia orgánica: La senescencia del individuo se debe a la senescencia de sus sistemas de regulación y control (S. Nervioso, S. Endocrino, S. Inmunológico).
• Senescencia mixta: Combinación de las anteriores.

Cambios Generales Asociados al Envejecimiento

• Aumento de mortalidad.
• Cambios en la composición bioquímica de los tejidos.
• Disminución progresiva de la capacidad fisiológica.
• Disminución de la capacidad de respuesta a un estímulo exterior.
• Aumento de la susceptibilidad y vulnerabilidad a las enfermedades.

Cambios Exteriores

• Con la edad se reduce la estatura aproximadamente 1 cm por década.
• Palidez.
• La piel pierde flexibilidad y elasticidad.
• Disminuyen las glándulas sudoríparas.
• El pelo puede perder las células productoras del pigmento melanina.

Cambios en la Composición Corporal

• Con el envejecimiento se pierde masa muscular.
• Disminuye el agua corporal en el organismo.
• Mientras que la masa magra disminuye, la grasa corporal aumenta.
• Los órganos internos disminuyen de tamaño y peso.

Cambios en los Órganos de los Sentidos

• Con la edad se pierden papilas gustativas.
• Se produce una disminución de la capacidad para percibir los tonos de alta frecuencia a causa de la degeneración del aparato receptor del oído.
• El cristalino se vuelve más denso, grueso y menos elástico, perdiendo la capacidad de enfocar objetos cercanos.

Cambios Óseos

• Se pierde también masa ósea, lo que favorece la aparición de osteoporosis.
• Estrechamiento de los discos vertebrales.
• Absorción deficiente o ingesta inadecuada de calcio y la pérdida por trastornos endocrinos.
• En el espacio articular hay una disminución del agua y tejido cartilaginoso.

Cambios Cardiovasculares

• Disminución de la elasticidad de la media arterial.
• Calcificaciones en las válvulas cardíacas.
• Rigidez de las paredes venosas.
• Aumenta el porcentaje de arritmias.
• Deterioro de la microcirculación.
• Trastorno de la cicatrización de las heridas por disminución de la vascularización.

Cambios en el Sistema Respiratorio

• Osteoporosis de la caja torácica.
• Desciende la elasticidad pulmonar.
• Baja la fortaleza de la musculatura respiratoria.
• Las respuestas a la hipoxia y a la hipercapnia disminuyen con la edad.
• Existe una pérdida del reflejo tusígeno eficaz.

Cambios en el Cerebro

• Disminuye su tamaño y peso.
• Los neurotransmisores sufren cambios.
• Mayor pérdida de neuronas en circunvolución temporal superior.

Cambios en Riñón e Hígado

• Disminuye la masa renal (30%).
• La función renal declina un 1% por año (a partir de los 25 años).
• El hígado pierde funcionalidad y tamaño.
• El metabolismo de drogas se reduce a la mitad.

Cambios en el Sistema Gastrointestinal

• Predisposición a las caries dentales y a la enfermedad periodontal.
• Cambios atróficos en la mandíbula.
• Atrofia de la mucosa gástrica e intestinal.

Cambios en el Sistema Nervioso e Inmune

• Se observa una disminución en la síntesis de neurotransmisores: acetilcolina, norepinefrina y dopamina.
• Disminución en el número de los receptores postsinápticos.
• Disminución de la respuesta inmunológica de tipo humoral a cargo de las células contra antígenos extraños y aumento de la respuesta a antígenos autólogos.
• Disminución de las reacciones inflamatorias de la piel.

Envejecimiento Normal vs. Enfermedades Asociadas

• Envejecimiento normal: Cambios fisiológicos, universales e inexorables. Ejemplos: menopausia, disminución de la función renal, aumento de la presión arterial.
• Enfermedades asociadas al envejecimiento: Se manifiestan con mayor frecuencia en personas mayores, pero no en todas. Ejemplo: arterosclerosis.

Bases Químicas del Envejecimiento

• La respiración aerobia causa daño oxidativo que se acumula a través del tiempo, provocando daño celular, interferencia de patrones de expresión génica, envejecimiento y muerte.
• Se considera que la mitocondria es la fuente generadora de especies reactivas del oxígeno (ERO) más importante.
• Los investigadores postulan que las ERO generadas pueden producir daño a la membrana interna de la mitocondria, a los componentes de la cadena de transporte de electrones y al ADN mitocondrial.

Respiración Celular

• Cadena transportadora de electrones: Corresponde a un conjunto de moléculas transportadoras de electrones presentes a nivel de las crestas mitocondriales.
  • La circulación de electrones por la cadena respiratoria se produce mediante reacciones de oxidación-reducción.
  • El potencial electroquímico proporciona al complejo ATP sintetasa la energía necesaria para la formación de ATP.
• Las coenzimas NADH y FADH son las que ponen en marcha la cadena transportadora de electrones y la fosforilación oxidativa. Por cada molécula de NADH se forman 3 ATP, mientras que por cada FADH se forman 2 ATP.

Daño Mitocondrial y Radicales Libres

• El genoma mitocondrial es muy susceptible al ataque por radicales libres producido en la propia mitocondria.
• Produce cambios con el tiempo, se compromete la formación de ATP y la síntesis de proteínas.
• En los últimos años se ha continuado trabajando en el daño que se produce en la mitocondria por los radicales libres.
• Existen múltiples evidencias que corroboran la importancia de la disfunción mitocondrial en la patogénesis de la destrucción.

Defensas Antioxidantes y Estrés Oxidativo

• Numerosos estudios se han realizado para determinar si las defensas antioxidantes declinan con la edad.
• Sohal y colaboradores sobreexpresaron la expresión de enzimas antioxidantes en Drosophila melanogaster y aumentó la expectativa de vida en 30% y disminuyó el daño por oxidación de proteínas.
• Sohal encontró que existe relación entre el potencial de vida máximo y los niveles de defensa antioxidante en 6 especies diferentes de mamíferos y en insectos.
• La célula tiende a generar oxidantes y antioxidantes en una forma interdependiente.
• Los oxidantes estimulan la producción endógena de antioxidantes.
• La administración de antioxidantes suprime varios componentes de las defensas endógenas.
• La hipótesis del estrés oxidativo en el envejecimiento reconcilia y conceptualiza la información existente sobre este tema.
• El nivel de estrés oxidativo depende de la velocidad de generación de oxidantes y de los niveles de defensa antioxidante.
• El estrés oxidativo ejerce una influencia reguladora en la expresión génica.
• Si bien el tiempo de vida máximo podía ser alterado variando el índice metabólico, el total de energía gastado durante la vida (potencial metabólico) permanece constante y es característico de la especie.
• Un mecanismo mediante el cual el índice metabólico influye en el desarrollo y el envejecimiento puede ser a través de modulaciones en el nivel de estrés oxidativo.
• Los resultados de estos estudios indican que la generación de oxidantes, niveles de defensa antioxidante e índice metabólico son interactivos.

Radicales Libres: Definición y Tipos

¿Qué son los Radicales Libres?

• Los radicales libres son átomos o grupos de átomos.
• Son moléculas orgánicas o inorgánicas.
• Extremadamente inestables.
• Tienen al menos un electrón (e-) desapareado.

Principales Blancos de los Radicales Libres

• Membranas celulares.
• Proteínas.
• ADN.

Reacciones de los Radicales Libres

Las reacciones que afectan a los radicales libres se dividen normalmente en tres categorías:

• Iniciación.
• Propagación.
• Terminación.

Tipos de Radicales Libres

• Anión Radical Superóxido (O2-):
  • El radical superóxido es una forma reducida de oxígeno.
  • Este radical es un importante transmisor de señales intracelulares.
• Peróxido de hidrógeno (H2O2):
  • Miembro de la familia de especies de oxígeno reactivos de noradicales.
  • Algunas de las funciones del peróxido de hidrógeno incluyen la regulación de genes.
• Radical Hidroxilo (OH º):
  • Es considerada como de las especies más reactivas.
  • Este radical es generado por ionización de molécula de H2O por radiación.
  • El radical Hidroxilo también puede ser generado por dos reacciones biológicas mayores.
• Óxido Nítrico (ON º):
  • El óxido nítrico es un importante vasodilatador y neurotransmisor.
  • El óxido nítrico es sintetizado por las células del endotelio vascular, fagocitos y por un grupo de neuronas.
  • Existen 3 enzimas formadoras de óxido nítrico (nNOS, eNOS e iNOS).
  • El ON reacciona con moléculas de oxígeno, se produce dióxido de nitrógeno (NO2), y esto inicia la peroxidación lipídica.
  • El óxido nítrico es también tóxico si este reacciona con aniones superóxido O2- y genera peroxinitrito.
• Triclorometil (CCl3 º):
  • Este radical se forma en presencia de la enzima citocromo P450.
  • Ofrece una gran reactividad frente a los dobles enlaces de los fosfolípidos.
  • Se puede unir a un radical hidrógeno formando in situ cloroformo.

Fuentes Generadoras de Radicales Libres

• Cadena Transportadora de electrones: La mitocondria es la fuente endógena más importante en la formación de radicales libres.
• A través de iones metálicos de transición (Reacción de Fenton y Haber-Weiss): A pesar de que el anión radical superóxido y el peróxido de hidrógeno son poco reactivos, en presencia de iones metálicos pueden formar el radical hidroxilo.
• Fagocitos activados en reacciones inflamatorias:
  • El proceso inflamatorio es otra fuente bien documentada de formación de EROs.
  • Células como macrófagos y neutrófilos producen O2-, H2O2 principalmente.
  • Se utilizan como mecanismo de defensa contra el hospedero.
• Reacciones bioquímicas de óxido-reducción dependientes de oxígeno que tienen lugar en el metabolismo celular normal:
  • Monoamino oxidasa (MAO).
  • Xantina oxidasa (XO).
  • Ciclooxigenasa y Lipooxigenasas.
  • Óxido nítrico sintetasa.
• Fenómeno de Isquemia-Reperfusión: En condiciones de isquemia-reperfusión (pO2 bajas, pH bajo) la producción de EROs se ve aumentada.
• Hiperoxia:
  • La formación de O2- en la mitocondria es proporcional a la pO2.
  • Una elevación en la pO2 entre un 20% y un 100% genera estrés oxidativo.

Estrés Oxidativo

• La producción de las Especies Reactivas del Oxígeno (EROs), entre ellas radicales libres, es un proceso natural, inevitable y constante en un conjunto biológico.
• El daño que los radicales libres provoquen en los diferentes tejidos depende del balance entre las EROs y las defensas antioxidantes de que dispone el organismo.
• El sistema antioxidante provee al organismo de defensas contra la acción dañina de los radicales libres.
• Sin embargo, ocurre en los organismos que, por mala nutrición, enfermedad u otras causas, pierden el equilibrio entre radicales libres y antioxidantes.
• Estrés oxidativo se define como: situación en la que existe tanto un aumento en la velocidad de generación de especies reactivas del oxígeno como una disminución de los sistemas de defensa, lo que resulta en una mayor concentración, en estado estacionario, de EROs.