ABSORCIÓN TRANSDÉRMICA
Si queremos que exista absorción transdérmica, es decir, que la sustancia activa colocada sobre la piel
alcance la circulación sistémica, no queda otra opción más que la sustancia vaya difundiendo entre los
diferentes estratos de la piel.
a. Vías de absorción
La capa que mayor resistencia ofrece al paso de las sustancias es el estrato córneo;
Sin embargo,
Sin embargo,
determinadas sustancias son capaces de atravesarlo utilizando dos vías diferentes:
– A través de los anejos de la piel:
‣ Si una sustancia es capaz de difundir a través del FOLículo piloso, terminará en la dermis. El FOLículo
segrega sebo de forma continua, por lo que no es tan fácil que una molécula lo pueda atravesar.
‣ A través del canal de la glándula sudorípara, también llegaría a la dermis. Cuando una sustancia se
absorbe a través de esta glándula, se dice que el proceso es transpendicular.
Las glándulas sudoríparas y los FOLículos pilosos, frente a la extensión completa de la piel, suponen
una superficie no mayor al 1%. Por eso, la vía principal de absorción es la transepidérmica.
– Vía transepidérmica: a su vez, pueden utilizar dos vías diferentes:
‣ A través de los queratinocitos del estrato córneo, difundiendo entre los lípidos que bañan las fibras
de queratina, y sería una vía intracelular.
‣ A través de las uniones entre dos células, que están constituidas por lípidos y agua, y sería una vía
paracelular, aunque es complicada.
b. Sucesión de fases en absorción transdérmica
En el proceso de absorción, desde que un medicamento se deposita sobre la piel hasta que la sustancia
activa alcanza la circulación sistémica, se pueden distinguir diferentes etapas:
I) Adsorción: el proceso de adsorción es cuando una sustancia se adhiere a otra mediante enlaces
débiles. Cuando un medicamento se coloca sobre la piel, la sustancia activa tiene que encontrarse
en estado molecular, y por un proceso de difusión a través de la forma farmacéÚtica alcanza el
estrato córneo.
Como el paso a través del estrato córneo es difícil, se establece un reparto entre su componente
lipídico y la forma de dosificación que contiene el principio activo. Gracias a ese reparto, la sustancia
puede ser transferida desde la forma farmacéÚtica hasta la capa más externa del estrato córneo.
Aquí, puede suceder que la sustancia activa transferida se adhiera a fibras de queratina o a otras
sustancias (melanina, etc.).
Se utiliza esta etapa de adsorción para los medicamentos que vayan a manifestar un efecto local y
sobre la superficie cutánea, como antifúngicos o queratolíticos. En otras ocasiones, la sustancia
puede difundir hasta las capas más profundas del estrato córneo por vía paracelular o intracelular,
aunque la velocidad de difusión es muy lenta.
Al llegar a la última capa (de tipo lipídico), la sustancia puede ser transferida a otros estratos que
constituyen la epidermis viva, donde en la composición de las células se incluye agua. Por tanto, se
vuelve a establecer un coeficiente de reparto entre las células del estrato córneo y las células de los
estratos de la epidermis. Si es favorable, la sustancia será transferida a la epidermis viva, y se iniciará
la etapa de permeación.
II) Permeación: es el paso de la sustancia por difusión pasiva a través de los diferentes estratos que
constituyen la piel. Lo que hace que la sustancia difunda entre los estratos es el gradiente de
concentración.
La composición de las células que constituyen la epidermis viva es diferente de las células del estrato
córneo, y su contenido en agua aumenta conforme más profundo es el estrato. La sustancia es
transferida desde la epidermis viva hasta la dermis, cuyo componente fundamental es agua, por lo
que la difusión en ella no ofrece resistencia.
III) Absorción: es la incorporación de la sustancia a la circulación sistémica.
Una vez en la dermis, la sustancia puede ser absorbida a través de la membrana de los capilares, o
bien puede seguir difundiendo a través de la dermis hasta alcanzar el tejido subcutáneo, donde
puede ser absorbida por la red de capilares que existen en él, o bien, en algunas ocasiones puede
acumularse en dicho tejido.
Durante estas etapas, la sustancia activa se puede acumular a nivel del estrato córneo, o a nivel del
tejido subcutáneo. Fundamentalmente, se acumulan las sustancias muy lipofílicas, como los corticoides,
formando depósitos que pueden ir líberándose con el tiempo.
Además, hay sistemas enzimáticos a nivel de la epidermis viva y de la dermis, que pueden metabolizar la
sustancia activa e influir sobre su biodisponibilidad.
Durante el proceso de absorción, la sustancia activa tiene que ir pasando por zonas de lipofilia
totalmente diferente: el estrato córneo es lipídico; la epidermis viva es acuosa; la dermis también se
considera acuosa, y el tejido subcutáneo que es lipídico. Por tanto, la absorción transcutánea se
considera como un sistema de absorción heterogéneo.
La etapa de permeación es importante a nivel clínico para preparaciones con efectos de tipo local.
c. Mecanismos y cinéticas de permeación y absorción
Para que se pueda producir la absorción, primero tiene que haber permeación. El mecanismo es
exclusivamente difusión pasiva.
La velocidad de absorción o el flujo dependen del coeficiente de partición entre la piel y el vehículo, del
grosor de la capa, y sobre todo, del gradiente de concentración. Como sólo se realiza difusión pasiva,
tanto la cinética de permeación como la de absorción corresponden a una cinética de orden uno. El
grosor de la capa correspondiente, en este caso del estrato córneo, influye inversamente sobre la
velocidad de absorción.
Todo esto lleva a poder analizar los factores que influyen sobre la velocidad de permeación y absorción.
d. Factores que influyen en la velocidad de permeación y/o absorción (Ka)
• Factores fisicoquímicos relacionados con el fármaco
‣ Tamaño de la molécula: solo las moléculas que tienen un peso molecular reducido son capaces de
sufrir permeación o absorción transdérmica; las moléculas con peso molecular > 500 Dalton no
pueden sufrir ninguno de los procesos.
‣ Constante de ionización (pKa): hay que tener en cuenta los diferentes pH de la piel para que la
sustancia no esté totalmente ionizada, ya que si eso ocurre, difícilmente podrá difundir o permear
a través de los estratos de la piel; tienen que ser moléculas no ionizadas.
‣ Lipofilia: se mide en función del coeficiente de partición (P) entre el octanol, que representa la
lipofilia de la piel, y el agua. Para la permeación, la lipofilia debe de ser P < 0,1; pero si se
pretende que la molécula sufra absorción transdérmica, la lipofilia tiene que ser mucho más
elevada (P: de 10 a 1000 veces más soluble en el octanol que en el agua).
• Factores fisiológicos
‣ Grosor del estrato córneo (h): influye de una forma inversa sobre la velocidad de absorción. El
grosor no es el mismo en todas las zonas de la piel, por lo que se observarán diferentes
velocidades de absorción. En el abdomen es mucho más delgado que en las palmas y las plantas.
Además, el grosor del estrato córneo también depende de la edad, ya que los niños tienen un
estrato menos grueso que los ancianos. También puede estar condicionado por situaciones
patológicas, como en la psoriasis, que engrosa el estrato córneo, o una quemadura, que lo reduce.
‣ Hidratación de la piel: la velocidad de absorción es mayor en una piel hidratada que en una
deshidratada.
• Factores tecnológicos
‣ Promotores de la absorción: hay sustancias activas cuya etapa de permeación es tan lenta que los
niveles obtenidos en plasma son bajos y tienen poco interés en clínica. Por eso, algunas sustancias
pueden actuar sobre los lípidos del estrato córneo facilitando la permeación de sustancias a través
de él. Estas sustancias se llaman promotores de la permeación, y pueden actuar a dos niveles
diferentes, aunque en ninguna de ellas está claro el mecanismo:
– Actuación a nivel de los lípidos que constituyen el cemento que une las células del estrato
córneo: las sustancias difunden a través del cemento intercalándose entre los lípidos, de modo
que los vuelven un poco más hidrofílicos, facilitando el paso de otras sustancias. Ejemplos:
• Algunos ácidos grasos y alcoholes grasos, como el ácido láúrico, mírístico o palmítico.
• Ésteres de ácidos grasos: miristato de isopropilo
• Alcoholes de bajo peso molecular: etanol, PEG, sorbitol
– Actuación a nivel de los lípidos de las células del estrato córneo: actúan uníéndose a ellos y
cambiando la configuración de las fibras de queratina de las células. Uno de los más usados fue
el dimetil sulfóxido, aunque ya no se usa. Actualmente se usa el decilmetilsulfóxido, que
también modifica la configuración de las fibras de queratina volvíéndolas más permeables, pero
su efecto sobre la permeación es reversible, por lo que es menos irritante para la piel.
‣ Formas de dosificación:
Cuando se busca la permeación de la sustancia activa, las formas farmacéuticas que se usan son
las que se conocen como formas clásicas: soluciones, cremas y pomadas, y geles. Con ellas solo se
obtiene efecto local. La liberación sigue una cinética de raíz cuadrada, y la permeación sigue una
cinética de orden uno. Estas formas clásicas tienen inconvenientes:
– La dosificación la hace el paciente: aunque las sustancias sean poco activas, como la superficie
de administración es muy amplia, no se puede predecir el efecto que producirá la sustancia.
– Alteración del sistema: el preparado se extiende sobre la piel, pero queda en contacto con el
exterior, por lo que si contiene etanol o algo similar, se puede evaporar. Con esto se altera el
sistema y el efecto que vaya a manifestar puede variar con el tiempo.
– El preparado aplicado sobre la piel puede verse retirado de manera involuntaria fácilmente,
por roces, por la ropa, etc.
Cuando se busca la absorción transdérmica, estas formas farmacéuticas tradicionales no sirven, y
se han elaborado nuevas formas de liberación modificada, que son los sistemas de absorción
transdérmica o parches transdérmicos (SAT).
Un parche se coloca sobre la piel, y la velocidad con la que se libera la sustancia activa determina
la velocidad con la que se absorbe. Estos sistemas de liberación modificada tienen ventajas:
– La dosificación es controlada, no depende del paciente
– La superficie de contacto del preparado con la piel permanece constante
– El medicamento está diseñado de forma que queda aislado del exterior: no se altera
– El preparado no se retira de forma involuntaria
El objetivo es conseguir en plasma concentraciones eficaces, con la ventaja de que son
relativamente bajas, por lo que los efectos adversos que suelen originar son menores que cuando
se utiliza otra vía.
Pretenden conseguir que se libere la sustancia con una velocidad constante, menor que la
capacidad de absorción de la piel, y que se cree un flujo dentro de las diferentes capas de la piel
de forma que la absorción se realice también de forma constante.
Bases para la selección del fármaco para sistema transdérmico
No todas las sustancias activas se pueden usar mediante los sistemas transdérmicos; solo se
pueden usar moléculas con determinadas carácterísticas:
• Fisicoquímicas: sustancias con peso molecular bajo y alta lipofilia (P: 10>SA<1000)
• Acción farmacológica: acción potente, como el fentanilo, ya que es más lipofílico y potente
que la morfina, y es capaz de manifestar el efecto con concentraciones menores en plasma. No
deben ser sustancias irritantes, ni alérgicas ni fotosensibilizantes.
• Biofarmacéutico/Farmacocinético: el tiempo de semivida tiene que ser corto, porque los SAT
se usan durante un tiempo prolongado y la sustancia puede acumularse; el metabolismo
cutáneo tiene que ser reducido.
• Satisfacer la necesidad terapéÚtica: los sistemas transdérmicos solo se usan en tratamientos
de larga duración o crónicos, cuando se quiere usar una dosis reducida para evitar efectos
adversos. También se usan para mejorar el cumplimiento del paciente.
SISTEMAS DE ABSORCIÓN TRANSDÉRMICOS
En los SAT hay dos capas importantes, que son las de los extremos.
La capa que está en contacto con el exterior es de un material impermeable al agua, por lo que evita que el
preparado se pueda alterar como consecuencia de su contacto con el medio externo.
La capa que queda en contacto con la piel está constituida por una sustancia adhesiva para que quede
pegado sobre la piel.
Entre una capa y otra se encuentra el principio activo, que puede estar formando parte de un reservorio
(sistemas reservorio), con una membrana semipermeable que controla la velocidad de liberación y
absorción, y que siguen una cinética de orden 0; o bien se puede encontrar interpuesta en el seno de una
matriz formada por polímeros (sistemas matriciales), y la difusión a través de esa matriz es la que va a
regular las velocidades de liberación y absorción, que siguen una cinética de orden uno.
a. Sistemas reservorio
En el reservorio, normalmente se encuentra la sustancia activa en forma de solución y de suspensión, y
también una solución constituida por los excipientes, y entre ellos es habitual encontrar un promotor de
la absorción, como puede ser etanol o moléculas de bajo peso molecular.
Las sustancias se liberan y se absorben con cinética de orden cero (velocidad constante). Lo que se
libera es una solución hidroalcohólica del principio activo. Conforme disminuye la concentración de
sustancia solubilizada en el reservorio, una nueva parte de sustancia sólida pasa a estado molecular, de
modo que se mantenga la concentración constante. Los sistemas reservorio son capaces de mantener la
cinética de orden cero en un plazo de 3-4 días.
Son sistemas muy complejos desde un punto de vista tecnológico, por lo que con el paso del tiempo
han sido sustituidos por otros sistemas más sencillos de obtener, que son los matriciales.
b. Sistemas matriciales
La matriz está constituida por un polímero, que está impregnado de una solución del principio activo. El
disolvente de esa solución suele ser un promotor de la absorción. Los promotores que se suelen usar
con mayor frecuencia son ácidos grasos.
La liberación de la sustancia activa es debida a la difusión de la solución del fármaco a través de la
matriz, y la cinética de liberación es de orden uno.
Hay sistemas cuya matriz está constituida por el polímero, el adhesivo, y la solución de la sustancia
activa. Una variación es que el polímero y la solución se encuentran formando la parte central, y el
adhesivo solo se encuentra en la periferia; hay muchas otras variaciones.
Los sistemas de absorción transdérmicos vienen envasados individualmente en bolsas de papel, con un
cierre hermético cuya función principal es evitar la pérdida de productos, sobre todo de promotores de la
absorción. En el envase, viene el dato de la velocidad de liberación, y también de la cantidad de sustancia
activa que viene por parche, y la superficie de contacto con la piel.