Conceptos Clave

• Fenotipo: Características observables de un ser vivo, resultantes de la interacción entre su información genética (genotipo) y el medio ambiente.
• Genotipo: Conjunto completo de la información genética de un individuo, contenida en el ADN nuclear y extranuclear.
• Malformación congénita: Alteraciones estructurales o anatómicas primarias en un órgano o parte de él, originadas durante períodos críticos del desarrollo embrionario.
• Polimorfismo: Variaciones en los genes que fundamentan la diversidad genética entre especies e individuos.
• Rasgos recesivos: Se expresan únicamente en individuos homocigotos (doble dosis del alelo).
• Rasgos dominantes: Se manifiestan en individuos heterocigotos (una sola dosis del alelo es suficiente).

Factores Genéticos y Anomalías Congénitas

El desarrollo normal es el resultado de un programa genético ejecutado epigenéticamente. Este programa involucra activaciones y represiones secuenciales de genes, organizadas en cascadas y redes. Las alteraciones en la información genética o en su expresión pueden interrumpir este proceso y conducir a anomalías congénitas.

Tipos de Mutaciones

• Mutaciones en secuencias codificantes: Alteran la secuencia de aminoácidos de una proteína (P), modificando su función y, potencialmente, el fenotipo (especialmente si la proteína está involucrada en el desarrollo).
• Mutaciones en secuencias reguladoras: Modifican la tasa de síntesis de una proteína, alterando su concentración y eficacia funcional, lo que puede resultar en cambios fenotípicos.
• Mutaciones dinámicas: Expansión de repeticiones de trinucleótidos. El número de repeticiones puede aumentar entre generaciones, afectando la expresión génica.
• Aberraciones cromosómicas: Mutaciones extensas detectables mediante análisis del cariotipo (estudio de los cromosomas).

Las mutaciones pueden ocurrir tanto en regiones codificantes (que contienen instrucciones para proteínas) como en regiones no codificantes (que regulan la expresión génica).

Patrones de Herencia

La ubicación de los alelos (versiones de un gen) en los cromosomas determina el patrón de herencia:

Herencia Autosómica

Los alelos se encuentran en cromosomas autosómicos (no sexuales). La transmisión puede ser tanto materna como paterna.

• Patrón de herencia autosómica dominante:
  • El rasgo se expresa en heterocigotos.
  • Aparece en todas las generaciones (patrón vertical).
  • Probabilidad de expresión del 50% en la descendencia.
  • Puede haber transmisión de varón a varón.
• Patrón de herencia autosómica recesiva:
  • El rasgo se expresa en homocigotos.
  • Aparece en hermanos (patrón horizontal).
  • Los padres son portadores del alelo, pero no lo expresan.
  • Probabilidad de expresión del 25% en la descendencia.

Herencia Ligada al Sexo

• Los varones expresan casi todos los rasgos determinados por alelos del cromosoma X, pero no los transmiten a sus hijos varones (ya que el cromosoma X del padre se transmite a las hijas).
• Los genes del cromosoma Y se expresan en varones de todas las generaciones.

En mujeres (herencia ligada al cromosoma X):

• Patrón de herencia ligado al cromosoma X dominante: El rasgo se expresa en heterocigotas.
  • Se expresa en ambos sexos, pero más frecuentemente en mujeres (debido a que tienen dos cromosomas X).
  • Sigue un patrón vertical.
  • No hay transmisión de varón a varón.
  • Riesgo de recurrencia: 50% para hijos e hijas de mujeres afectadas; 100% para hijas de varones afectados.
• Patrón de herencia ligado al cromosoma X recesivo: El rasgo se expresa en homocigotas.
  • Se expresa predominantemente en varones.
  • Puede haber individuos afectados en todas las generaciones.
  • Las hijas de varones afectados son siempre portadoras.
• Herencia ligada al Y:
  • Se expresa solo en varones.
  • Se transmite de padres a hijos varones en todas las generaciones.
  • Pocos rasgos se transmiten por esta vía.

Enfermedades Genéticas Multifactoriales

Son causadas por la combinación de múltiples genes de predisposición y factores ambientales. Los genes de predisposición tienen efectos aditivos de susceptibilidad; al superar un umbral, se manifiesta la enfermedad.

Aberraciones Cromosómicas

Los trastornos cromosómicos se detectan mediante el cariotipo.

Tipos de Enfermedades Cromosómicas

• Aberraciones numéricas: Alteraciones en el número de cromosomas.
  • Euploidías: Presencia de juegos cromosómicos completos adicionales (triploidía: 3n; tetraploidía: 4n).
  • Aneuploidías: Alteración en el número de cromosomas individuales (trisomía: un cromosoma extra; monosomía: falta un cromosoma).
  • Causa principal: No disyunción meiótica (falla en la separación de cromosomas durante la meiosis).
• Aberraciones estructurales: Alteraciones en la estructura de los cromosomas.
  • Causas: Roturas cromosómicas seguidas de reordenamientos anómalos.
  • Tipos:
    • Translocaciones: Desplazamiento de un segmento de un cromosoma a otro.
    • Translocaciones recíprocas: Intercambio de segmentos entre dos cromosomas no homólogos.
    • Translocaciones robertsonianas: Involucran dos cromosomas acrocéntricos (con el centrómero cerca de un extremo).

Mosaicismo

Coexistencia de líneas celulares con diferente dotación cromosómica o génica en un mismo individuo.

• Mosaicismo cromosómico: Coexisten células con cromosomas normales y células con alteraciones cromosómicas (por ejemplo, trisomías).
• Mosaicismo génico: Debido a mutaciones en células somáticas precursoras de un tejido específico.

Imprinting Genómico

Expresión diferencial de genes dependiendo de si son heredados del padre o de la madre. Aunque la mayoría de los genes autosómicos se expresan de ambos alelos (bialélico), algunos genes solo expresan el alelo de un progenitor. El silenciamiento génico se produce, a menudo, por metilación (adición de grupos metilo al ADN).

Factores Ambientales y Anomalías Congénitas

Período de Desarrollo

• El período preimplantatorio es generalmente refractario a los teratógenos (sustancias que causan malformaciones). Durante esta etapa, el embrión tiene una alta capacidad de regulación y responde a los teratógenos con un efecto de «todo o nada» (o se recupera completamente o se pierde).
• En etapas posteriores, predominan las deformaciones (alteraciones en la forma o posición de una estructura).
• Más adelante, pueden ocurrir retrasos en el desarrollo intrauterino y trastornos funcionales.
• Un mismo teratógeno puede causar diferentes efectos según la etapa gestacional en la que actúe.

Susceptibilidad Genética

Algunas mutaciones aumentan la susceptibilidad a alteraciones del desarrollo inducidas por factores ambientales.

Características Bioquímicas

Las propiedades fisicoquímicas de las sustancias ambientales influyen en su potencial teratogénico, ya que determinan su transporte a través de las membranas placentarias y su acceso al embrión.