**ABSORCIÓN, BIODISPONIBILIDAD Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN**

Absorción: Traslado de un fármaco desde su sitio de administración hasta el compartimiento central.

En la absorción del medicamento el fármaco es liberado después de la disolución de las tabletas o cápsulas.

Biodisponibilidad: Magnitud fraccionaria de una dosis administrada del fármaco que alcanza su sitio de acción.

Absorción Pulmonar: los fármacos volátiles y gaseosos pueden inhalarse y absorberse a través del epitelio pulmonar.

Administración rectal: 50% del fármaco que se administra y absorbe por vía rectal

Tipos de absorción rectal: Regular e incompleta.

Aplicación Tópica: Efectos locales, se aplican a las membranas mucosas
(conjuntiva, nasofaringe, orofaringe, vagina, colon, uretra y vejiga urinaria).

Administración Oral: Absorción limitada, poco solubles y baja permeabilidad, sensible a enzimas digestivas y pH, Puede metabolizarse antes de llegar a la circulación.

Administración Sublingual: Absorción rápida. Drenaje venoso – Vena cava superior – Circulación portal.

Liberación controlada: Disolución en líquidos. Absorción lenta y uniforme (+8h).

Inyección Intravenosa: Rápida distribución

Inyección Subcutánea: Fármacos no irritantes

Inyección Intramuscular: Rápida solución acuosa, sustancias aceitosas e irritantes.

Inyección Intraarterial: -limita efecto en T y O.

Inyección Intratecal: Efectos locales y rápidos, meninges o cerebroespinal.

Distribución: Sangre- tejido.

**FACTORES FISICOQUÍMICOS EN LA TRANSFERENCIA DE LOS FÁRMACOS:**

La disponibilidad del fármaco en el sitio de acción depende de:

• Tamaño
• Estructura de la membrana
• Solubilidad
• Grado de ionización.

Membrana plasmática: Bicapa lipídica con cadenas de carbohidratos orientadas hacia el interior para formar una fase hidrófoba.

Propiedades de la membrana: fluidez, flexibilidad, organización, resistencia.

¿Para qué sirven las proteínas de la membrana que están dentro de la bicapa?

Sirven como receptores, conductos de iones o transportadores que transducción vías de señalización.

Membrana celular: es impermeable pero relativamente permeable al agua por difusión.

Fármacos libres de transporte pasivo: pueden pasar por la membrana con mas facilidad ya que se filtran junto al agua.

Fármacos libres de transporte activo: complejo de fármaco-proteína que pasan por la membrana por difusión facilitada.

**FARMACODINAMIA**

Farmacodinámica: Estudio de los efectos bioquímicos, fisiológicos y celulares de los fármacos y sus mecanismos de acción.

¿De qué son resultado los efectos de los fármacos? De la interacción con las macromoléculas del organismo.

Receptor/blanco: Macromolecula con la cual el fármaco actúa para obtener una respuesta celular.

Los Receptores de fármaco suelen encontrarse:

• Superficie celular
• Intracelularmente (nucleo)
• Extracelularmente (su blanco son factores de coagulación y mediadores inflamatorios)

Aceptores: Entidades que no causan ningún cambio directo en la respuesta celular, pero pueden alterar la farmacocinética de un fármaco.

Clase más importante de receptores farmacológicos → PROTEÍNAS

Receptores fisiológicos: Grupo de proteínas receptoras que ligan dos reguladores endógenos. Permiten el acoplamiento con un tipo específico de molécula y no otro, aun cuando sean parecidas.

Agonistas: Fármacos que se unen a receptores fisiológicos e imitan los efectos reguladores de un compuesto de señalización endógeno.

• Agonista primario → Se unen al mismo sitio que el endógeno
• Agonistas alostéricos → Se unen al sitio alostérico

Antagonistas: Fármacos que bloquean o reducen la acción de un agonista. Este suele competir con el agonista por el receptor, pero:

• Puede interactuar con otros sitios del receptor → Antagonismo alostérico
• Combinarse con el agonista → Antagonismo químico
• Inhibir indirectamente los efectos del agonista → Antagonismo funcional

Agonistas parciales: Agentes que solo son parcialmente efectivos como agonista.

Afinidad: De ella depende la primera reacción, la formación reversible de un complejo LR (ligando-receptor).

La afinidad de un fármaco se define más por su disociación que asociación.

Potencia: Está es definida por el fármaco que alcanza la mitad de la del efecto máximo en menos concentración.

**Receptores de hormonas**

Forman parte de una superfamilia de 48 receptores, regulan procesos fisiológicos como: -Reproducción -Desarrollo -Metabolismo. Tienen 4 dominios principales:

Dominio N terminal (regulación transcripcional)

Dominio de unión al ADN (2 zinc que se unen al receptor)

Región de activación N terminal (regulación de transcripción por fosfox)

Dominio de unión con el ligando (unión con la hormona o ligando)

Apoptosis: Proceso por el cual las células están genéticamente programadas para la muerte y eliminación celular.

Caspasas: Proteasas citoplasmáticas altamente específicas que son inactivas en células normales, activadas por señales adoptivas.

Autofagia: Vía catabólica altamente regulada. donde se eliminan los contenidos celulares que están dañados para proporcionar a las células sustratos de energía.

**FARMACOCINETICA CLINICA**

El principio principal de la farmacocinética — Relación entre los efectos farmacológicos y su concentración asequible ( Plasma – sangre)

Biodisponibilidad: Fracción del fármaco que se absorbe y llega a la circulación; para acceder a los tejidos y producir un efecto depende de : la dosis, vía de administración y propiedades de la composición

Parámetros del volumen de distribución:  Medida del espacio disponible en el organismo para contener el fármaco tanto como se administra y cómo se circula y al volumen del líquido para contener el fármaco a las mismas concentraciones. 

Eliminacion del farmaco:

• Eliminación hepática ( hígado): Por medio de la bilis ( macrólidos)

• Eliminación renal ( riñones): Eliminación por medio de la orina( penicilinas)

Tiempo de vida media de eliminación: 

• Medida de la velocidad de la eliminación del fármaco de la circulación sistémica 

• Vida media en función del aclaramiento y el volumen de distribución 

• El t1/2 aumenta cuando el volumen de distribución permanezca sin cambios 

• El volumen de distribución puede cambiar pero CL permanece constante

UNIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

• Proteína principal de los fármacos es la albúmina 

• Hay fármacos que llegan a unir proteínas portadoras de hormonas específicas. Ejemplo: Unión del estrógeno a la globulina fijadora de hormonas sexuales.

• La unión de un fármaco es irreversible.

• La concentración del fármaco depende de: Afinidad de los sitios de unión con los fármacos, concentración del sitio de unión disponible y concentración de fármaco.

• La unión del fármaco a la proteína limita la filtración glomerular.

• Cuando un fármaco es más liposoluble tiene más probabilidades de cruzar las BBB, CNS y CSF.

• En el hueso el fármaco a veces se almacena en el cristal del hueso, esto puede perjudicar porque libera agentes tóxicos como el plomo y puede llegar a dañar la médula.

• La grasa es un reservorio estable de fármacos por el flujo relativamente bajo

• La redistribución factor que termina el efecto del fármaco es un factor que termina el efecto del fármaco sobre el cerebro o el sistema cardiovascular principalmente cuando el formato sea liposoluble.

• Al momento de recetar un fármaco a una embarazada se toma en cuenta la liposolubilidad del fármaco, el grado de la unión al plasma y el grado de ionización de ácidos y bases.

METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS 

• Cinética de primer orden: La concentración del fármaco metabolizado es proporcional al fármaco en plasma.

• Cinética orden cero: Hay un punto el cual el fármaco se satura y eso llega a generar toxicidad.

• Enzimas inducibles de la biotransformación: El fármaco puede funcionar como sustrato, para metabolizar el mismo u otros fármacos.

EXCRECIÓN DEL FÁRMACO 

• En la excreción renal el ph  de la orina juega un papel importante ya que en la orina alcalina se ionizan más fácilmente los ácidos y bases débiles.

• Excreción renal y fecal por medio: por medio de los hepatocitos viajan los fármacos a través de sus canalículos hacia la bilis que posteriormente se dirige al intestinal donde por hidrólisis se rompen enlaces y ocurre la absorción o excreción por las heces

CANALES IONICOS 

RECEPTORES DE PÉPTIDO NATRIURÉTICO: GUANILIL CICLASAS ACTIVADAS POR LIGANDOS

– La clase de receptores de membrana con actividad enzimática intrínseca incluye los receptores para tres pequeños ligandos peptídicos liberados de las células en los tejidos cardiacos y el sistema vascular, los péptidos natriuréticos.

TIPOS DE RECEPTORES

Receptores jak- stat

• Las células expresan una familia de receptores para citocinas tales como el interferón y las hormonas tales como la hormona del crecimiento y la prolactina, que señalan al núcleo de una manera más directa que la del receptor tirosina cinasa.

• Existen cuatro Jaks y seis STAT

•Receptor treonina/serina

• Los ligandos proteicos tales como el

TGF-B activan una familia de receptores que son análogos a los receptores tirosina cinasas excepto que tienen un dominio serina-treonina cinasa en la región citoplasmática de la proteína.

•Receptores tipo toll

• La señalización relacionada con el sistema inmune innato se realiza por una familia de más de 10 receptores individuales que abarcan la membrana denominados TLR, que están altamente expresados en células hematopoyéticas.

•Receptor tipo TNF

• El mecanismo de acción de la señalización de TNF-a para los factores de transcripción de NF-kB es similar al utilizado por el TLR en el que el dominio intracelular del receptor no tiene actividad enzimática

TRANSMEMBRANA ASOCIADA A ENZIMA INTRACELULARES

-Receptor de tirosina cinasa:

Receptor para hormonas

Factores de crecimiento 

Efrinas

-La activación del receptor del factor de crecimiento desencadena:

Supervivencia

Proliferación

Diferenciación 

-Cadenas de polipéptidos

Grandes dominios extracelulares ricos en cisteína

-La activación de la efrinas:

Angiogénesis neuronal

Migración axonal

Conducción

RECEPTORES QUE ESTIMULAN LA SÍNTESIS DE cGMP

Las vías de señalización que regulan la síntesis de cGMP en las células incluyen la regulación hormonal de las transmembranas guanilil ciclasas tales como el receptor ANP y la activación de los sGC por NO.

Los efectos corriente abajo del cGMP se llevan a cabo mediante múltiples isoformas de PKG, canales iónicos CCGMP-regulados y las PDE moduladas de CGMP que degradan Camp.

CANALES IONICOS 

Canales iónicos. Los cambios en el flujo de iones a través de la membrana plasmática son  críticos eventos regulados en células excitables y no excitables. Para establecer los gradientes electroquímicos requeridos para mantener un potencial de membrana, todas las células expresan transportadores de iones para Na, K, Ca y CI.

Canales de Na activados por voltaje. Los canales de Na° activados por voltaje son responsables de la generación de fuertes potenciales de acción que despolarizan la membrana. Estos canales de Na se componen de tres subunidades, un poro formado por la subunidad a y dos subunidades B reguladoras

Subunidad Alfa. La subunidad a es una proteína de 260 kDa que contiene cuatro 

dominios que forman un poro selectivo al ion Na mediante la disposición en forma de pseudo-tetrámero.

Subunidades Beta. Las subunidades B son proteínas de 36-kDa que atraviesan la membrana una sola vez

Canales de Ca activados por voltaje. Tienen una estructura similar a los canales de Na, pueden ser responsables de iniciar un potencial de acción pero son más capaces de modificar la forma y duración de un potencial de acción.   El calcio libera neurotransmisores que regulan la frecuencia cardiaca

Canales de K activados por voltaje. Son los más abundantes, el incremento de la conducción de K por la membrana hace que el potencial se vuelva más negativo 

Canales activados por ligando.Los canales activados por la unión de un ligando a un sitio específico en la proteína del canal tienen una arquitectura diversa y un conjunto de ligandos. Los principales canales activados por ligandos en el sistema nervioso son aquellos que responden a neurotransmisores excitadores y neurotransmisores inhibidores 

El NO se produce localmente en las células por las diferentes isoformas de la enzima NOS. El NO estimula a la sGC para producir Cgmp. Hay tres formas de NOS: Nnos (o NOS 1), eNso (o NOS3) e INOS (o NOS2). Las tres formas de se expresan mucho pero son especialmente importantes en el sistema cardiovascular, donde se encuentran en los miocardiocitos , las células del músculo liso vascular, las células endoteliales, las células hematopoyéticas y en las plaquetas.

-Los efectos celulares del Cgmp en el sistema vascular están mediados por varios mecanismos, pero especialmente por la PKG. En el músculo liso vascular, la activación de la PKG conduce a la vasodilatación por:

-La inhibición de la liberación de Ca2+ medida por IP3 desde los los almacenes intracelulares.

-La fosforilación de canales de Ca2+ dependientes de voltaje para inhibir el flujo de Ca 2

-La fosforilación de fosfolamban, un modulador de la bomba de Ca2 + en las reservas intracelulares.

-La fosforilación y apertura del canal de K + activado por Ca2 +, que conduce con la hiperpolarización de la membrana celular, que cierra los canales de Ca2 + de tipo L y reduce el flujo de Ca2 + en la célula.

FARMACOLOGÍA Y SALUD GENERAL.

Variabilidad farmacodinámica:  

respuesta espontánea de un fármaco hacia una enfermedad, con relación a los niveles de fármaco, su toxicidad y eficacia.

  -se determina por: 

-Genética.

-Edad.

-Enfermedad.

-Presencia de fármacos administrados conjuntamente.

-se analiza con una curva de concentración-efecto esto nos indica la dosis de un fármaco para obtener el efecto deseado, se compone de dosis media (LD) y dosis letal media ( ED)

Ventana terapéutica

 Rango de concentraciones de un fármaco en estado estable que proporcione eficacia terapéutica con una toxicidad mínima. 

EFECTO SINÉRGICO: Interacción de dos o más medicamentos que produce un efecto total mayor que la suma de los efectos particulares de cada uno.

Receptores que regulan el medio iónico: 

bombas de iones y transportadoras (se expresan en células especializadas del riñon y el tracto GI) 

PROTEÍNAS G: 

Grupo de proteínas que llevan unido GTP, el cual hidroliza a GDP, en respuesta a un estímulo, desencadenando una respuesta intracelular.

PKA: 

Se usa para medir la acidez (consiste de 2 subunidades catalíticas, reguladoras forman un complejo heterotetrámerico) 

PKG:

Enzima proteína quinasa G (PKG) es la encargada de fosforilar la proteína blanco para desencadenar la respuesta celular.