Farmacología de Fármacos Antidiabéticos, Antiinflamatorios y Opioides

Antidiabéticos

Sulfonilureas

Sulfonilureas: Estrategia sintética:

1. Arilsulfonamida + cloroformiato de alquilo + amina
2. Arilsulfonamida + isocianato

Actividad hipoglicemiante.

Primera Generación:

• Clorpropamida (Cl Propilo)
• Tolbutamida (Me Butilo)
• Tolazamida (Me Azepina)
• Acetohexamida (AcO Ciclohexano)

Segunda Generación:

• Glipizida
• Glicazida
• Glibenclamida

Tercera Generación:

• Glimepirida

Los sustituyentes sobre la urea deben ser ciclos para mejorar las propiedades lipofílicas. Los sustituyentes sobre la urea son generalmente grupos de fácil metabolización como metilos y propilos.

Biguanidas

Biguanidas: Metformina

• No afecta a la secreción pancreática.
• Es inactiva en ausencia de insulina.
• NO son hipoglucemiantes en individuos normales.
• Se consideran antihiperglicemiantes.

Mecanismo de Acción: Estimula la actividad de la tirosina cinasa, fomentando la translocación de transportadores de glucosa como GLUT-1 y GLUT-4. Aumenta la sensibilidad a la insulina.

Efectos farmacológicos:

• Antihiperglucemiante
• ↓ gluconeogénesis hepática
• Favorece la captación de glucosa por tejidos periféricos
• Reduce la hiperglucemia basal y postprandial

Tiazolidinedionas (Tuazolidina)

Mecanismo de acción:

• Actúan uniéndose al receptor PPARγ (Receptor Activador de la Proliferación de Peroxisomas).
• Se consideran agonistas PPARγ que se unen a estos receptores nucleares y activan la respuesta de la insulina sobre el metabolismo de la glucosa.
• Aumentan la expresión (síntesis y translocación) de transportadores de glucosa GLUT-4 incrementando su actividad.

Farmacocinética: Buena absorción por vía oral, metabolismo hepático y eliminación renal.

Reacciones adversas: Edema e insuficiencia cardíaca en pacientes con cardiopatía.

Indicaciones: DM tipo 2 en combinación con sulfonilureas o metformina.

Inhibidores de α-glucosidasas

Ascarbosa: Es una cadena formada por monómeros de ciclohexidol y aminoazúcar-2α-glucosa.

Mecanismo de acción:

• Inhiben la absorción intestinal de azúcares por inhibición de la α-glucosidasa (disacarasa) de la pared intestinal.
• Es un inhibidor competitivo de la α-glucosidasa por lo que se retrasa la digestión de los polisacáridos y así también la absorción de la glucosa y fructuosa.
• Solo actúa a nivel intestinal, no se absorbe. Son anti-hiperglucemiantes.

Otros:

• Incretinas (Exenatida): hormonas que ↑ secreción de insulina.
• Gliptinas: Inhibidores de la enzima DPP-4 (dipeptidilpeptidasa): ↓ la degradación de las incretinas.

Antihistamínicos

Histamina

Reacción catalizada por L-histidina descarboxilasa. Se libera mediante un mecanismo de activación celular en procesos de hipersensibilidad mediado por IgE, en presencia de otras sustancias: citoquinas, leucotrienos, plaquetas, neutrófilos y monocitos.

Anti H1

Es de gran importancia su carácter básico (pKa = 8.5 – 10) ya que es imprescindible para la unión al receptor.

Primera Generación (1G):

• Inhiben todas las respuestas de histamina en músculo liso.
• Son más lipofílicos.
• X=N Anticolinérgicos y antieméticos.
• Útiles en hipertensos que no pueden tomar descongestionantes orales.
• Propila. Sedación < antihistamínicos con X=O.
• Efecto anticolinérgico < aminoalquiléteres y fenotiazinas.

Segunda y Tercera Generación (2G y 3G): Bloquean de forma competitiva y reversible el receptor H1 de histamina en tejidos periféricos.

Anti H2

Tratamiento farmacológico:

• Antiácidos:
  • Hidróxido de Magnesio
  • Carbonato de calcio
  • Hidróxido de Aluminio
  • Bicarbonato de Sodio
• Antagonistas de receptores H2:
  • Famotidina
  • Ranitidina
• Inhibidores de la Bomba de protones (H+/K+ ATPasa):
  • Omeprazol
  • Lansoprazol
• Protectores de la mucosa:
  • Bismuto coloidal
  • Sucralfato
  • Prostaglandinas

Mantener el anillo imidazol como en histamina no es indispensable para la actividad anti H2.

• Si se sustituye el H de C-4 (R) del imidazol por un R= metilo se aumenta la actividad.
• Si se reemplaza un carbono (X) por un S en la cadena lateral, se mejora la actividad. El reemplazo por O no es tan eficiente.
• Si se agrega una unidad polar no básica como N-cianoguanidina se mejora la actividad (Cimetidina).
• Burimamida presenta escasa absorción oral.
• Metiamida es tóxico (produce agranulocitosis).

Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP)

El omeprazol se utiliza en la triple terapia, combinado con los antibióticos: claritromicina, amoxicilina y metronidazol para la eliminación de Helicobacter pylori.

Antiinflamatorios No Esteroideos (AINEs)

Todos los AINEs son inhibidores de la COX y por ende de la síntesis de prostaglandinas (PGs).

Ácidos Arilalcanoicos

• Es el grupo más grande de AINEs.
• Ácidos acéticos: diclofenaco, ketorolaco.
• Ácidos indoloacéticos.
• Ácidos propiónicos (profenos).

RAMs: Su principal limitante es el riesgo de ulceraciones de la mucosa gástrica. ¿Qué funciones cumplen las PGs a nivel de la mucosa gástrica?

• Citoprotección:
• Aumentan el flujo sanguíneo local.
• Aumentan la producción de moco.
• Aumentan la producción de bicarbonato.

Ácidos Arilalcanoicos – Derivados Ácido Acético

REA: Todos poseen un grupo ácido que puede ser representado por ácido carboxílico (R-COOH) o una función enólica, ácido hidroxámico, sulfonamida o tetrazol. El centro de acidez está generalmente localizado en un átomo de C adyacente a una superficie plana que puede ser un anillo aromático o heteroaromático. La distancia entre estos centros es crítica debido a que si se aumenta en más de tres C la actividad disminuye. La sustitución por un metilo en el carbono que separa al centro aromático del ácido aumenta la actividad antiinflamatoria. Los ácidos alfa-metilacéticos o propiónicos 2-sustituidos resultantes se han denominado con la terminación “profenos”. Si se sustituyen por grupos más numerosos en carbonos, disminuye la actividad, pero la incorporación del metilo como parte de un anillo alicíclico parece no afectar la actividad.

• El agregado de otra zona no coplanar con el anillo aromático, lipofílica, aumenta la actividad.
• La introducción de un grupo metilo crea un centro de quiralidad donde sólo los S-(+) enantiómeros son activos.

Ácidos Aril-antranílicos o Fenámicos

• Son derivados del ácido salicílico.
• Son isósteros del O del hidroxilo. Anillo no se debe sustituir, reemplazar x O-SO2-S disminuye act. Cl-Cf3 2ý3´so.

Oxicamas

• Apareció este grupo para describir un nuevo tipo de fármacos que poseen propiedades antiinflamatorias y analgésicas.
• Se desarrollaron en un intento por producir compuestos no carboxílicos REA.
• Serie de las 4-hidroxi-1,2-benzotiazino carboxamidas.
• La actividad óptima se presenta cuando R-1 es un metilo.
• El sustituyente de la carboxamida R es generalmente arilo o heteroarilo, porque los alquilos son menos activos.
• En Piroxicam es un 2-piridilo, es el heteroarilo más activo.

Riesgos de inhibir COX-1: (-)TXA2, act plaqueta, pg renales, glomerular (+) Secrecion Acida, lesiones.

Inhibidores Selectivos de la COX-2 (Sulfoanilidas)

• Inhibir sólo COX2: Disminuye prostaciclina (antitrombótica).
• No inhibir COX1: Produce tromboxano A2 (protrombótica).

Opioides

Receptores sistémicos central y periférico. Sustituciones en el N. El tamaño del sustituyente regula potencia y actividad intrínseca frente a receptor.

• N-CH3: Propiedades agonista.
• Si se cambia por N-CH2CH=CH2: Genera un antagonista en casi todos los receptores opioide.

Morfinanos

Remoción del anillo D de morfina.

Benzomorfanos (Benzazocinas)

Remoción de dos anillos C y D de morfina.

4-Fenilpiperidinas

Remoción de los anillos B, C y D de morfina. Más potentes y más seguros, pues se requieren menores dosis para lograr efecto analgésico sin depresión respiratoria.

Difenilpropilaminas

Remoción los anillos B, C, D y E de morfina.

Tramadol

Su comportamiento es atípico comparado con otros opioides, ya que a pesar de tener un agonismo relativamente débil también actúa por otros mecanismos al actuar en la membrana presináptica interfiriendo con la liberación de neurotransmisores.