Introducción a la Farmacología

Definiciones de Farmacología

• Jesús Flores: La farmacología es la ciencia biológica que estudia las acciones y propiedades de los fármacos en los organismos.
• Rang, Dale, Ritter y Moore: La farmacología es el estudio de los efectos de las sustancias químicas sobre las funciones de los organismos vivos.
• Goodman y Gilman: Es una de las disciplinas más amplias que abarca los conocimientos, acciones fisiológicas, absorción, biotransformación, excreción y aplicaciones terapéuticas de los fármacos.
• Profesora: Disciplina que estudia el fármaco desde muchos puntos de vista.

Fármaco

• En sentido amplio: Toda sustancia química capaz de interactuar con un sistema biológico modificando su comportamiento.
• En sentido estricto: Sustancia para la prevención, diagnóstico, tratamiento o curación de enfermedades o para modificar un proceso fisiológico no deseado.

Medicamento

Sustancia medicinal y sus asociaciones o combinaciones destinadas a su utilización en personas o animales que se presente dotada de propiedades para prevenir, diagnosticar, tratar, aliviar o curar enfermedades o dolencias.

Clasificación de los Fármacos

1. Según su origen:
   1. Natural
   2. Sintético
2. Según su aplicación:
   1. Preventivos
   2. Sintomáticos: Alivian los síntomas.
   3. Etiotrópicos: Tratan la causa de la enfermedad.
   4. Sustitutivos: Compensan la deficiencia de una sustancia esencial.
   5. Diagnóstico: Ayudan en el diagnóstico de una enfermedad.

Nomenclatura de los Fármacos

1. Designación codificada: Combina letras y números.
2. Nombre químico: Según la nomenclatura de la IUPAC.
3. Nombre genérico: Nombre oficial o DCI (Denominación Común Internacional).
4. Nombre registrado: Nombre comercial que cambia con el fabricante y el país.

Subdivisiones de la Farmacología

1. Según el origen del fármaco:
   1. Farmacognosia: Estudia los principios activos de origen natural.
   2. Química farmacéutica: Estudia los principios activos de origen sintético.
2. Según la interacción con el organismo:
   1. Farmacocinética: Estudia los procesos que determinan la cantidad de fármaco en el sitio en el que debe ejercer su efecto biológico.
   2. Farmacodinamia: Estudia las acciones y los efectos de los fármacos.
   3. Farmacogenética: Explica la influencia de la herencia sobre la respuesta a los fármacos.
3. Según las aplicaciones del fármaco:
   1. Farmacología clínica: Analiza los efectos de los fármacos en el ser humano y sus variaciones.
   2. Farmacotoxicología: Estudia los efectos nocivos o tóxicos de los fármacos.
4. Según la repercusión en la sociedad:
   1. Farmacoepidemiología: Estudia las consecuencias de la administración de fármacos en la población.
   2. Farmacoeconomía: Estudia la repercusión económica del uso de fármacos en la sociedad.

Modelo Ocupacional de la Acción Farmacológica

Modelo de Langley y Clark (1937)

La respuesta farmacológica surge únicamente cuando el receptor es ocupado por una molécula apropiada de fármaco, que sea capaz de inducir cambios en la estructura molecular del receptor. Para ello, es necesario que el fármaco ocupe el lugar correspondiente durante un periodo de tiempo más o menos prolongado.

Factores que Determinan el Efecto del Fármaco

• Número de receptores ocupados.
• Duración media de la ocupación del receptor.
• Capacidad del fármaco para inducir cambios en el receptor y generar un efecto.

Constante de Disociación (Kd) y Afinidad

La constante de disociación en el equilibrio (Kd) es la inversa de la afinidad (Kd = 1/afinidad). En el equilibrio, la concentración de fármaco libre (F) es igual a Kd y a 1/afinidad. El número de receptores ocupados es igual a (Rt = R + FR) y el número de receptores libres (R = Rt – FR).

Ecuación de Hill-Langmuir

FR = ((Rt x F) / (F + Kd))

Donde:

• FR: Fracción de receptores ocupados.
• Rt: Número total de receptores.
• F: Concentración de fármaco libre.
• Kd: Constante de disociación.

Curva Dosis-Respuesta

Es una representación cuantitativa que expresa el efecto biológico en función de la concentración de un fármaco. Se representa la respuesta del fármaco a distintas concentraciones. Se calcula:

1. Emax: Máximo efecto que es capaz de producir un agonista.
2. DE50 (Dosis Eficaz 50): Dosis que produce la mitad del efecto máximo que produce ese fármaco.
3. Afinidad (Ka): En el equilibrio, la concentración de fármaco es igual a la DE50. Relaciona la concentración y el número de receptores ocupados. Se concluye que la actividad y la potencia están relacionadas.

Cuantificación de la Potencia de Fármacos Agonistas

pD2 es el logaritmo cambiado de signo de la concentración molar de fármaco agonista con la que se obtiene la mitad del efecto máximo (-log DE50 x M). Así se puede comparar qué fármaco es más potente.

Eficacia y Potencia

La eficacia es la máxima respuesta que puede inducir un fármaco y está relacionada con el efecto máximo. La potencia es la dosis de un fármaco necesaria para producir una respuesta determinada y está relacionada con la DE50. Por lo tanto, la afinidad y la potencia sí están relacionadas, pero no la potencia y la eficacia.

Actividad Intrínseca

En la mayoría de los casos, la relación entre la ocupación de receptores (R) no es igual al efecto obtenido. Los fármacos agonistas puros tendrán una actividad intrínseca igual a 1. Los antagonistas tendrán una actividad intrínseca de 0. Los agonistas parciales tendrán una actividad intrínseca entre 0 y 1.

Mecanismos de Absorción de Fármacos

1. Difusión pasiva: Los fármacos solubles pasan a través de canales o poros acuosos. No es saturable y tiene baja especificidad estructural. Se aplica a fármacos de bajo peso molecular (PM).
2. Difusión facilitada: Se utiliza cuando no hay suficiente liposolubilidad y el PM es pequeño. Participa un transportador. Se produce a favor de un gradiente de concentración. No requiere energía. Puede ser saturable.
3. Transporte activo: Se utiliza cuando no hay suficiente liposolubilidad y el PM no es muy pequeño. Requiere un transportador específico. Se produce en contra de un gradiente de concentración. Requiere energía.
4. Endocitosis

Factores que Influyen en la Absorción

• Características fisicoquímicas del fármaco: Peso molecular (PM), liposolubilidad y carácter ácido o alcalino.
• Forma farmacéutica: Formulación, tamaño de las partículas, aditivos y excipientes.
• Lugar de absorción: Vías de administración, superficie de absorción, flujo sanguíneo, motilidad gastrointestinal y pH del medio.

La mayoría de los fármacos son básicos, liposolubles a pH intestinal y se absorben en el tramo superior del intestino delgado.

Biodisponibilidad

La biodisponibilidad es el parámetro que mide la absorción. Representa la velocidad y la fracción del fármaco administrado que alcanza la circulación sistémica.

Distribución

La distribución es el proceso farmacocinético que permite el acceso del fármaco a los órganos en los que debe actuar y a los órganos que lo van a eliminar. Condiciona las concentraciones que alcanza en cada tejido. Los factores que influyen en el paso de la sangre a los tejidos son:

1. Naturaleza del fármaco: Liposolubilidad, tamaño e ionización.
2. Irrigación tisular: A mayor irrigación, mayor velocidad de acceso a los tejidos. Los órganos más irrigados son el corazón y el cerebro, y los menos irrigados son los huesos y la piel.
3. Unión a proteínas plasmáticas: La unión es reversible, principalmente a la albúmina, pero también a lipoproteínas y globulinas.
4. Barreras fisiológicas:
   • Barrera hematoencefálica.
   • Glicoproteína P.
   • Barrera placentaria (glicoproteína P y metabolitos).

Metabolismo

El metabolismo es el proceso farmacocinético que comprende el conjunto de reacciones bioquímicas que producen modificaciones en la estructura química de los fármacos con el fin de transformarlos en metabolitos más polares y, por lo tanto, más fácilmente eliminables. Se produce principalmente en el hígado, a través del sistema del citocromo P450. Consta de dos fases:

• Fase I: Oxidación y reducción por el citocromo P450. Algunos metabolitos son suficientemente hidrosolubles y no requieren la fase II.
• Fase II: Conjugación con ácido glucurónico, acético, sulfúrico o aspártico.

Los factores que modifican el metabolismo son:

1. Fisiológicos: Edad.
2. Patológicos: Enfermedades que afectan al hígado.
3. Inhibidores enzimáticos: Aumentan la concentración plasmática y el efecto del fármaco afectado.
4. Inductores enzimáticos: Disminuyen la concentración plasmática y el efecto del fármaco afectado.

Excreción

La excreción es el proceso farmacocinético por el cual los fármacos inalterados o sus metabolitos son expulsados al exterior del organismo. A mayor aclaramiento, menor nivel plasmático y durante menos tiempo. Los procesos implicados en la excreción renal son:

1. Filtración glomerular: Proceso pasivo. Solo se filtra la fracción libre del fármaco. Se realiza a expensas de un gradiente de presión. Está influenciada por el flujo sanguíneo renal.
2. Secreción tubular: Representa una segunda oportunidad para que un fármaco no filtrado pase desde la sangre al lumen tubular.
3. Reabsorción tubular: Puede ser por difusión pasiva o por un proceso activo (ácido úrico y litio).
4. Excreción: También se puede excretar por vía biliar (sustancias con elevado PM), respiratoria, piel y faneras, secreciones glandulares, leche materna y heces.

Formas Farmacéuticas

La forma farmacéutica es el resultado del proceso tecnológico que confiere a los medicamentos características adecuadas en cuanto a dosificación, eficacia terapéutica y estabilidad en el tiempo.

Formas Sólidas

1. Comprimidos: Obtenidos por compresión mecánica de la forma en polvo o granulado. Ventajas: Bajo coste, precisión en la dosificación y prolongado periodo de validez. Desventajas: Limitado uso en pacientes que no pueden deglutir y problemas de biodisponibilidad. Pueden ser normales, efervescentes (mayor velocidad de absorción), masticables (para pacientes con problemas de deglución), bucales (para acción local), sublinguales, grageas y de recubrimiento pelicular.
2. Cápsulas: Cubierta gelatinosa con el fármaco en el interior. Ventajas: Buena estabilidad y biodisponibilidad, y fácil elaboración. Desventajas: Mayor coste, limitaciones de contenido, no se pueden fraccionar ni ser utilizados por pacientes con problemas de deglución. Pueden ser duras (relleno sólido o semisólido, formadas en dos valvas) o blandas (relleno líquido con vitaminas liposolubles u hormonas, formadas por una pieza).
3. Formas farmacéuticas de liberación modificada: La velocidad y el lugar de liberación de la sustancia o sustancias activas son diferentes de los de la forma farmacéutica de liberación convencional, administrada por la misma vía. Ventajas: Respuesta farmacológica continua y uniforme, niveles de fármaco en sangre constantes y sostenidos, y disminución de la frecuencia de administración. Desventajas: No se pueden fraccionar y no son aptas para pacientes con problemas de deglución.
4. Otras formas: Polvos (cada dosis se administra previa preparación de una solución en agua, en dosis unitarias) y granulados (agregados de partículas de polvo que contienen principios activos, azúcares y coadyuvantes).

Formas Líquidas

Son soluciones, emulsiones o suspensiones que contienen uno o más principios activos disueltos en un vehículo apropiado. Ventajas: Liberación rápida del principio activo, dosificación fácil y cómoda, y son de elección en niños. Desventajas: Mayor contaminación microbiológica y menor estabilidad del principio activo. Tipos:

1. Jarabes
2. Elixir: Solución hidroalcohólica edulcorada.
3. Suspensión extemporánea.
4. Emulsiones fluidas con vitaminas liposolubles.
5. Tisanas: Baja concentración de principios activos.

Vía Oral

Es cómoda, segura y barata. Inconvenientes: Problemas de deglución, vómitos o pacientes inconscientes, sabor desagradable e irritación gástrica. Para enmascarar el sabor se utilizan edulcorantes (sacarosa, sacarina, aspartamo, ciclamato), aromatizantes y ciclodextrinas (encapsulan las moléculas eliminando olores y sabores).

Vía Sublingual

Rápida capacidad de absorción. Ausencia de efecto de primer paso. Se presenta en comprimidos y aerosoles.

Vía Rectal

Vía segura. Se consigue un efecto local y sistémico. Patrón de absorción heterogéneo, escasamente reproducible. Puede llegar a ser errático. Absorción más lenta que la gastrointestinal. Evita el metabolismo de primer paso. Indicada cuando se quiera evitar el tracto digestivo por determinada causa. Se presenta en supositorios (forma sólida que se funde) y enemas (forma líquida de absorción colónica y elevada biodisponibilidad en velocidad). Tiene tres tipos de acciones: Mecánica (efecto laxante), tópica localizada (antihemorroidal) y sistémica (antitérmicos).

Administración Parenteral

Se utiliza en casos de urgencia, cuando los principios activos no se absorben por la mucosa gastrointestinal, cuando el principio activo es degradado a nivel gastrointestinal, o cuando el efecto de primer paso es muy elevado y no permite alcanzar niveles terapéuticos adecuados. Inconvenientes: Dolor, riesgo de infección y mayor coste.

1. Intramuscular: Se administra en el glúteo, recto femoral o deltoides. Velocidad de absorción rápida. Es la vía de elección cuando está contraindicada la vía oral.
2. Subcutánea: Se inyecta debajo de la piel, en el tejido adiposo subcutáneo. Se utiliza la parte superior del brazo, la superficie anterior del muslo o la porción inferior del abdomen. Absorción más lenta. Ventajas: Permite la autonomía al paciente, no precisa hospitalización y es poco agresiva. Velocidad de absorción lenta y constante, lo que produce un efecto sostenido. Es menos molesta. Inconvenientes: No admite grandes volúmenes, duele, y existe riesgo de infección e hipersensibilidad.
3. Intravenosa: No requiere absorción. Tiene un 100% de biodisponibilidad. Permite la inyección de un gran volumen. Puede administrarse en bolo intravenoso o en infusión continua, lo que permite niveles constantes del fármaco.

Farmacodinamia

La farmacodinamia es la rama de la farmacología que estudia las acciones y los efectos de los fármacos. La acción farmacológica consiste en restaurar, bloquear o modificar los mecanismos bioquímicos propios de la célula, tejido, órgano o sistema, y produce el efecto farmacológico.

Clasificación de los Fármacos según su Mecanismo de Acción

1. Fármacos de acción inespecífica:
   • Acción mediada por mecanismos fisicoquímicos.
   • No presentan afinidad particular por ciertos sitios celulares.
   • Se utilizan a dosis elevadas.
2. Fármacos de acción específica:
   • Interacción con estructuras celulares específicas.
   • Se utilizan a dosis pequeñas.
   • Pequeñas variaciones estructurales se asocian con importantes cambios en la acción.

Todo esto produce cambios en el estado metabólico, contráctil, secretor y proliferativo.

Receptor Farmacológico

Un receptor farmacológico es un sitio macromolecular de naturaleza proteica al que se une el fármaco de forma selectiva. Como consecuencia de esta unión, se origina una modificación constante y específica en la función celular, de la que se deriva el efecto farmacológico. Los receptores pueden ser receptores fisiológicos, enzimas, moléculas transportadoras o canales iónicos. El fármaco, tras su interacción con el receptor, no genera efectos nuevos para el organismo, sino que modifica o modula los ya existentes.

Interacción Fármaco-Receptor

1. Reconocimiento:
   • Especificidad: Debe producirse un reconocimiento mutuo y una discriminación con otras sustancias.
   • Afinidad: Capacidad que tiene un fármaco para unirse al receptor específico y formar el complejo fármaco-receptor.
2. Transducción:
   • Actividad intrínseca: Capacidad que tiene un fármaco, una vez unido al receptor, de activarlo y producir un efecto.
   • Mecanismos generales de transducción:
     • Cambio en la permeabilidad de la membrana.
     • Activación e inhibición de enzimas.
     • Cambio en la transcripción génica.

Distinción entre Unión del Fármaco y Activación del Receptor

1. Fármacos agonistas: Tienen actividad intrínseca y afinidad.
2. Fármacos antagonistas: Dotados de afinidad, pero sin actividad intrínseca.
3. Fármacos agonistas parciales: Tienen afinidad, pero su actividad intrínseca es pequeña. Se comportan como agonistas o antagonistas dependiendo de las situaciones.

Tipos de Receptores Fisiológicos

1. Acoplados a canal iónico: También llamados ionotrópicos. Producen despolarización o hiperpolarización, generando el efecto. Ejemplos: Receptor GABA (acoplado al canal de cloro), receptor NMDA de glutamato (acoplado al canal de calcio) y receptor nicotínico (acoplado al canal de sodio).
2. Acoplados a proteína G: También llamados metabotrópicos o receptores 7-transmembrana (R7TM). Tienen tres subunidades, y la subunidad alfa tiene actividad GTPasa. Pueden estar unidos a la adenilato ciclasa, fosfolipasa C o fosfolipasa A.
3. Acoplados a enzimas:
   1. Guanilato ciclasa: Su producto es el aumento de GMP cíclico, que activa la PKG y fosforila proteínas.
   2. Tirosina quinasa: Receptores de factores de crecimiento e insulina. La transducción supone una fosforilación de residuos de tirosina para ser aceptores de proteínas intracelulares. Participan en acontecimientos que controlan el crecimiento y la diferenciación celular.
4. Reguladores de la transcripción del ADN: Los fármacos que actúan sobre estos receptores son muy liposolubles. El complejo ligando-receptor se comporta como un factor de transcripción que promueve o inhibe la expresión de genes.

Enzimas como Dianas Farmacológicas

Los fármacos pueden actuar como:

• Inhibidores: Reducen la formación del producto enzimático.
• Falsos sustratos: Son metabolizados por la enzima, pero producen un producto diferente al de la ruta metabólica normal.

Transportadores de Membrana

Transportan moléculas e iones en contra de un gradiente de concentración. Requieren gasto de ATP.

Regulación de los Receptores

Los receptores experimentan un ciclo que incluye su síntesis, desplazamiento intracelular y destrucción. Este ciclo hace que no siempre se encuentren en la misma situación cualitativa y cuantitativamente. Los mecanismos de regulación de los receptores afectan al número de receptores, a la afinidad por el receptor y al efecto. La modificación de estos parámetros da lugar a:

1. Desensibilización de receptores: Pérdida de respuesta de una célula a la acción de un fármaco. Se denomina tolerancia aguda o taquifilaxia si aparece inmediatamente, y tolerancia crónica si aparece con el tiempo. En la tolerancia crónica, cuando el tratamiento con el agonista es muy prolongado, se produce:
   1. Disminución del número de receptores por internalización, degradación o inhibición de la síntesis de nuevos receptores.
   2. Disminución de la afinidad.
   3. Inhibición del acoplamiento entre el receptor y los elementos de transducción.
2. Hipersensibilización: Incremento de la respuesta de una célula a la acción de un fármaco. Se debe a la disminución de la degradación y al incremento de la síntesis de nuevos receptores.

Alteraciones de los Receptores en Patologías

1. Causas: Generación de autoanticuerpos y mutaciones de genes.
2. Consecuencias: Por ejemplo, la hiperestimulación simpática en la insuficiencia cardíaca.

Variabilidad de la Respuesta Farmacológica

La variación en la actividad del fármaco puede ser cuantitativa o cualitativa. Las consecuencias son la falta de eficacia y la aparición de reacciones adversas. Las causas de variación son los estados fisiológicos o patológicos, los factores genéticos y la existencia de interacciones farmacológicas.

Estados Fisiológicos

Principalmente relacionados con la edad. En niños y ancianos se debe evitar el uso de ciertos medicamentos o ajustar la dosis.

1. Niños:
   • La variabilidad de la respuesta puede ser farmacocinética o farmacodinámica.
   • Farmacocinética: Más frecuentes, ya que sus funciones no son como las del adulto. La absorción por vía oral está disminuida y por vía respiratoria aumentada. El metabolismo también está alterado.
   • Farmacodinámica: Tienen mayor sensibilidad a fármacos que actúan sobre el SNC. Los tratamientos prolongados pueden tener efectos secundarios. La etapa prenatal es aquella en la que el feto es más sensible a los fármacos. El primer trimestre del embarazo es el periodo en el que el feto es más sensible a los efectos teratogénicos.
2. Ancianos:
   • Factores: Mala dosificación, automedicación, estado nutricional y fisiología.
   • Farmacocinética: Degeneración tisular que afecta al metabolismo, excreción, absorción oral y distribución. Existencia de patologías crónicas.
   • Farmacodinámica: Mayor sensibilidad a fármacos depresores del SNC. Se debe tener cuidado con los diagnósticos erróneos. Mayor sensibilidad a hipotensores y anticoagulantes.
3. Embarazo:
   • Se deben evitar tratamientos innecesarios, fármacos nuevos y seleccionar el fármaco más seguro.
   • Farmacocinética: Cambios en la distribución y biodisponibilidad del fármaco. Aumento de la absorción por vía inhalatoria. Excreción renal aumentada. Grandes cantidades de hormonas sexuales.
   • Farmacodinámica: Mayor sensibilidad a tetraciclinas, eritromicina e insulina. Menor sensibilidad a heparina.
   • Enfermedades que afectan a la respuesta farmacológica:
     • Insuficiencia renal: Disminuye la excreción del fármaco, mayor sensibilidad a fármacos que actúan sobre el SNC, mayor sensibilidad a diuréticos e hipotensores, mayor sensibilidad a anticoagulantes e incremento de hemorragias por AINEs.
     • Insuficiencia hepática: Cambios en el metabolismo, mayor sensibilidad a receptores GABA, menor sensibilidad a receptores beta-adrenérgicos, menor síntesis de factores de coagulación.

Factores Genéticos

Reacción idiosincrásica: Respuesta anormal a un determinado fármaco que está determinada genéticamente como consecuencia de la dotación enzimática del individuo. No es predecible.

Interacciones Farmacológicas

Modificación en la respuesta de un fármaco como consecuencia de la administración conjunta de dos o más fármacos. Factores que influyen:

1. Dependientes del fármaco: Número y manejabilidad.
2. Dependientes del paciente: Automedicación, edad y tipo de patología.

Tipos de interacciones:

1. Farmacocinéticas:
   • Absorción: Por vía oral, producen cambios en el pH, cambios en la motilidad intestinal y competencia por los procesos de absorción.
   • Distribución: Competencia por la unión a proteínas plasmáticas.
   • Metabolización: Distintas consecuencias si se inhibe o se activa la metabolización.
   • Excreción: Mayor número de interacciones a nivel renal.
2. Farmacodinámicas:
   • Antagonismo: Interacción de tipo farmacológico en la que se produce una disminución del efecto de un fármaco como consecuencia de la administración conjunta de otro.
     1. Competitivo: Los dos fármacos tienen afinidad por el mismo receptor, en el que uno es agonista y el otro antagonista. Puede ser reversible o irreversible. La potencia disminuye sin alterar el efecto máximo. Disminuye la afinidad y la potencia, pero no la eficacia.
     2. No competitivo: El antagonista no se une al mismo sitio que el agonista, sino a una zona relacionada con él y necesaria para que el agonista ejerza su acción. Se origina cuando uno de los fármacos bloquea en algún punto la secuencia de sucesos intracelulares que produce la respuesta del otro. No se produce una modificación de la afinidad, pero sí del efecto máximo.
     3. Antagonismo fisiológico: Los dos fármacos tienen afinidad por el mismo receptor, no existiendo competencia entre ellos, actuando sobre células o sistemas fisiológicos distintos. Se origina cuando ambos fármacos modifican un parámetro biológico en sentido contrario.
   • Sinergismo: Interacción de tipo farmacológico en la que se produce un incremento del efecto de un fármaco como consecuencia de la administración conjunta de otro.
     1. Adición: Los dos fármacos tienen afinidad y se comportan como agonistas con una actividad intrínseca similar. Para obtener un efecto determinado se requiere menos dosis, manteniéndose el efecto máximo.
     2. Potenciación: Los fármacos actúan sobre sistemas de receptores diferentes. El efecto máximo se puede incrementar.