Diabetes Mellitus: Definición y Clasificación

La Diabetes Mellitus comprende un grupo de síndromes caracterizados por hiperglucemia, con alteraciones en el metabolismo de lípidos, carbohidratos y proteínas. Es una de las enfermedades crónicas más comunes a nivel mundial.

Clasificación según el National Diabetes Data Group:

• Diabetes Mellitus Autoinmunitaria (Tipo 1)
  • No insulinodependiente (DMNID Tipo 1, transitoria)
  • Insulinodependiente (DMID Tipo 1)
• Diabetes Mellitus No Autoinmunitaria (Tipo 2)
  • Insulinodependiente (DMID Tipo 2, transitoria)
  • No insulinodependiente (DMNID Tipo 2)
  • Diabetes Juvenil de Comienzo en la Madurez (DJCM)

Los tipos más frecuentes son la Diabetes Tipo 1 (insulinodependiente) y la Diabetes Tipo 2 (no insulinodependiente).

Fármacos Hipoglucemiantes Orales

• Sulfonilureas
  • Primera generación: Acetohexamida, Clorpropamida, Tolazamida, Tolbutamida
  • Segunda generación: Glibenclamida, Glipizida, Glimepirida
• Meglitinidas: Repaglinida, Nateglinida
• Biguanidas: Metformina
• Tiazolidinedionas: Pioglitazona, Rosiglitazona
• Inhibidores de la Alfa Glucosidasa: Ascarbosa, Miglitol
• Inhibidores de la DPP-4: Sitagliptina, Saxagliptina, Linagliptina, Vildagliptina

Sulfonilureas

Las sulfonilureas (SU) fueron descubiertas accidentalmente. Janbon y col. (1942) observaron que algunas sulfonamidas producían hipoglucemia en animales de experimentación.

• Primera Generación: Alta unión a proteínas plasmáticas (albúmina), mayor riesgo de interacciones medicamentosas (alcohol, acetazolamida, rifampicina, propranolol, salicilatos, fenotiazidas, inhibidores de la monoaminooxidasa, AINEs, anticoagulantes orales, anticonceptivos orales, etc.).
• Segunda Generación: Más potentes, menor interacción con otras drogas.

Mecanismo de acción: Aumentan los niveles de insulina circulante al estimular su secreción por las células β del páncreas, a través de la unión a canales de potasio dependientes de ATP, disminuyendo la conductancia a este ion.

Efectos adversos: El más común es la hipoglucemia. La incidencia depende del agente y es mayor para los de vida media más prolongada (ej.: clorpropamida). En casos graves puede llevar al coma e incluso a la muerte.

Contraindicaciones:

• Diabetes insulinodependiente
• Embarazo
• Lactancia
• Insuficiencia renal
• Insuficiencia hepática
• Cetoacidosis diabética
• Hipersensibilidad documentada

Meglitinidas

Mecanismo de acción: Estimulan la liberación de insulina de las células β pancreáticas, cerrando los canales de K+ ATP dependientes. Se unen a un receptor diferente al de las sulfonilureas.

Farmacocinética: Rápida absorción (1 hora), no se afecta con alimentos, metabolismo hepático. Vida media de 1 hora. Duración de acción de 4-6 horas. Unión a proteínas plasmáticas en un 98%.

Biguanidas

Históricamente, se han usado tres biguanidas para el tratamiento de la Diabetes Tipo 2: Metformina, Fenformina y Buformina.

Mecanismo de acción: Actúan en el hígado, disminuyendo la producción de glucosa (neoglucogénesis, glucogenólisis o ambas) y en el intestino, disminuyendo la absorción de glucosa. A nivel muscular, aumentan la entrada de glucosa a las células.

Farmacocinética: Metabolismo hepático casi insignificante, excreción renal del 90-100%. Vida media de 1-5 horas.

Efectos adversos: Trastornos gastrointestinales como diarrea, dolor abdominal, náuseas, vómitos, alteraciones del gusto.

Interacciones medicamentosas:

• Cimetidina: Disminución del clearance renal.
• AINEs: Disminución del filtrado glomerular.

Tiazolidinedionas (Agonistas PPARγ)

Actúan sobre los receptores PPARγ.

Mecanismo de acción: Al unirse a receptores nucleares, activan la respuesta de la insulina sobre el metabolismo de la glucosa y lípidos: aumentan la expresión (síntesis y translocación) de transportadores de glucosa (Glut 4), incrementando su actividad.

Farmacocinética: Rosiglitazona y Pioglitazona presentan rápida absorción oral (2 horas), alta unión a proteínas plasmáticas (99%), metabolismo hepático y excreción por orina y heces.

Inhibidores de la α-Glucosidasa

Se usan como monoterapia y en combinación con sulfonilureas o insulina.

Mecanismo de acción: Inhiben las enzimas del borde en cepillo del enterocito, que hidrolizan los hidratos de carbono complejos a disacáridos y monosacáridos. Retrasan la absorción de carbohidratos sin modificar el área bajo la curva.

Farmacocinética: Escasa absorción, metabolismo intestinal. Vida media de 2 horas. Excreción renal.

Efectos adversos: Principalmente gastrointestinales: dolor abdominal, meteorismo, flatulencias y diarrea.

Inhibidores de la DPP-4

El GLP-1 estimula la producción de insulina postprandial, pero sus efectos duran pocos minutos debido a la enzima DPP-4 que lo degrada. Los inhibidores de la DPP-4 prolongan la acción del GLP-1.

Fármacos:

• Sitagliptina
• Saxagliptina
• Linagliptina

Se administran por vía oral, solos o en combinación con otros antidiabéticos.

Tipos de Insulina

Los preparados de insulina se diferencian por su origen y duración de acción.

Según su origen:

• Bovina: Difiere en tres aminoácidos de la humana.
• Porcina: Difiere en un aminoácido de la humana.
• Humana: Obtenida mediante técnicas de ADN recombinante.

Según su duración de acción:

1. Insulinas de acción corta
   • Insulina Lispro (ultracorta): Análogo de insulina con sustitución de dos aminoácidos, mejorando la velocidad de absorción. Inicio de acción en 15-20 minutos, pico a la hora, duración de 3-4 horas.
   • Insulina Regular (Cristalina o Corriente): Cristalización de insulina con cloruro de zinc, pH neutro, aspecto transparente. Inicio de acción a los 30-45 minutos, pico a las 2-4 horas, duración de 6-8 horas.
2. Insulinas de acción intermedia
   • Insulina NPH (Neutral Protamin Hagedorn): Suspensión de protamina con buffer de fosfato. Inicio de acción en 1-2 horas, pico entre 4-12 horas, duración de 18-26 horas.
   • Insulina Lenta: Suspensión de zinc y buffer de acetato, mezcla de insulina semilenta y ultralenta. Inicio de acción en 1-3 horas, pico a las 6-15 horas, duración de 18-26 horas.
3. Insulinas de acción prolongada
   • Insulina Ultralenta: Suspensión cristalina con buffer de acetato. Inicio de acción entre 4-6 horas, pico entre 8-30 horas, duración de 24-36 horas.

Farmacocinética de la Insulina

Absorción y vías de administración: Intravenosa, subcutánea e intramuscular.

Distribución: Circula en sangre como monómero libre. Volumen de distribución similar al volumen extracelular. Vida media plasmática de 5-8 minutos.

Metabolismo y eliminación: Degradación principalmente en hígado, riñón y músculo. Aproximadamente un 50% se metaboliza en hígado. Filtración glomerular y reabsorción tubular con desintegración.

Mecanismo de Acción de la Insulina

Los receptores de insulina están presentes en casi todos los tejidos, incluyendo cerebro, gónadas y células endoteliales.

• Estimula la entrada de glucosa, por translocación de los GLUT 4 a la membrana.
• Aumenta la glucólisis por estimulación de la fosfofructoquinasa I y de la piruvatoquinasa.
• Estimula la síntesis de glucógeno al estimular la actividad de la glucógeno sintasa (GS).
• Estimula la captación y utilización de los cuerpos cetónicos.

Acciones Farmacológicas de la Insulina

La insulina y el glucagón son las hormonas más importantes en el manejo de los niveles de glucosa en sangre.

Efectos sobre el hígado:

• Aumento de la entrada de glucosa al hepatocito.
• Estímulo de la glucólisis.
• Estímulo de la glucogenogénesis.
• Aumento de la lipogénesis (formación de ácidos grasos a partir de glucosa) cuando el glucógeno sintetizado supera el 5-6% del peso hepático.
• Inhibición de la glucogenólisis.
• Inhibición de la gluconeogénesis.
• Disminución del catabolismo proteico.
• Inhibición de la oxidación de ácidos grasos.
• Disminución de la lipólisis.

Efectos sobre el tejido adiposo:

• Aumento de la captación de glucosa.
• Aumento de la síntesis de glicerol.
• Aumento de la síntesis de triglicéridos.
• Aumento de la síntesis de ácidos grasos.
• Disminución de la lipólisis (por inhibición de la lipasa hormonosensible).
• Estímulo de la lipoproteinlipasa (facilitando la entrada de ácidos grasos a la célula).

Efectos sobre el tejido muscular:

• Aumento de la captación de glucosa.
• Aumento de la glucólisis.
• Aumento de la glucogenogénesis.
• Aumento de la captación de aminoácidos.
• Aumento de la síntesis proteica.

Fármacos Antihipertensivos

Hipertensión: Definición y Clasificación

La tensión arterial es la fuerza que ejerce la sangre contra las paredes de las arterias al ser bombeada por el corazón. Cuanto más alta es la tensión, más esfuerzo tiene que realizar el corazón para bombear.

Clasificación etiológica:

• Hipertensión Esencial (Primaria o Criptogénica): Causa desconocida. Representa el 90-95% de los casos.
• Hipertensión Secundaria: Obedece a una causa conocida.

Factores de riesgo modificables:

• Colesterol elevado: Principal factor de riesgo cardiovascular. El colesterol es una sustancia grasa que circula en la sangre y se encuentra en todas las células del organismo.
• Diabetes: En pacientes diabéticos, las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte (más del 65%). El buen control de los niveles de glucosa reduce el riesgo cardiovascular.
• Obesidad y sobrepeso: Aumentan la probabilidad de adquirir o aumentar factores de riesgo cardiovascular, principalmente hipertensión arterial, colesterol elevado y diabetes.
• Tabaquismo
• Inactividad física: Las personas inactivas tienen mayor riesgo de enfermedades del corazón que las personas que realizan actividad física regular.
• Sexo
• Herencia
• Edad

Tratamiento Farmacológico de la Hipertensión

Se debe utilizar la dosis más baja disponible para reducir posibles efectos adversos, independientemente del fármaco elegido.

Selección de los antihipertensivos:

• Factores socioeconómicos: Disponibilidad.
• Perfil de riesgo cardiovascular de cada paciente.
• Presencia de daño en órgano blanco, enfermedad cardiovascular clínica, enfermedad renal, diabetes.
• Variación de la respuesta individual a los medicamentos.
• Interacciones con otros fármacos utilizados en patologías asociadas.

Principales familias de medicamentos antihipertensivos:

• Betabloqueadores
• Alfabloqueadores
• Antagonistas de los canales de calcio
• Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA)
• Antagonistas del receptor de angiotensina (ARA II)
• Diuréticos tiazídicos

Betabloqueadores

Mecanismo de acción: Se unen a los receptores beta-adrenérgicos produciendo un antagonismo competitivo y reversible de la acción beta estimulante. La suspensión brusca puede provocar crisis hipertensiva o de angina.

1. Beta 1 selectivos: Mayor afinidad con el receptor Beta 1 (corazón, riñones, tejido adiposo). Ejemplos: Atenolol, Acebutolol (Grifobutol®), Nevibolol (Nebilet®, Anfibol®), Bisoprolol (Concor®, Eurocor®), Metoprolol (Betaloc Zoc®).
2. Beta 2: Predominantemente a nivel arterial, muscular pancreático, hepático y bronquial. Ejemplo: Propranolol (no selectivo, 1 y 2), puede provocar broncoespasmo en pacientes asmáticos.
3. Bloqueadores alfa 1: Bloquean el receptor alfa 1 y los receptores B1 y B2, con efectos vasodilatadores. Ejemplos: Carvedilol (Betaplex®, Dualten®), Labetalol (Biascor® Solución inyectable 100 mg / 20 ml).
4. Aumentan la producción de óxido nítrico: Vasodilatador arterial, importante en la memoria reciente. Ejemplo: Nevibolol.

Alfabloqueadores

Seguros y efectivos, aunque su efecto sobre el riesgo cardiovascular no está completamente probado.

Mecanismo de acción: Bloqueo α1 selectivo, disminución de la resistencia periférica y de la presión arterial por efecto vasodilatador secundario al bloqueo de los receptores α1. No producen taquicardia refleja y son más efectivos en posición supina.

• Prazosin
• Terazosin (Genérico)
• Doxazosina

Estimulación de los receptores α2 presinápticos centrales (núcleo del tracto solitario), que modulan la liberación de catecolaminas, disminuyendo la descarga simpática de origen central.

• Alfa Metildopa
• Clonidina

El balance final de la estimulación α1 y α2 es una disminución de la presión arterial por disminución de la resistencia periférica.

Antagonistas de Calcio

Eficaces y bien tolerados. Se deben utilizar los de acción prolongada (retard) y evitar los de acción corta y rápida. Indicación principal: hipertensión sistólica aislada del anciano.

Mecanismo de acción: Bloquean las corrientes iónicas del calcio a través de los canales lentos de la membrana celular, impidiendo la entrada de este ion al citoplasma.

• Verapamilo
• Nifedipino
• Diltiazem
• Nitrendipino
• Nicardipino
• Nimodipino
• Amlodipino

Inhibidores de la ECA (IECA)

Seguros, efectivos, más económicos que en sus inicios. Útiles en insuficiencia cardíaca y nefropatía diabética con proteinuria. Efecto adverso más frecuente: tos seca.

• Enalapril (Genérico)
• Captopril (Genérico)
• Lisinopril (Tonotensil®, Acerdil®)
• Cilazapril (Inhibace®)
• Ramipril (Ramipres®)

Antagonistas de Angiotensina II (ARA II)

Mecanismo de acción: Bloqueo competitivo y selectivo de los receptores AT1, inhibiendo las acciones de la Angiotensina II mediadas por éstos, independientemente de su vía de síntesis.

Fármacos:

• Candesartán
• Eprosartán
• Irbesartán
• Losartán (Genérico)
• Olmesartán
• Telmisartán
• Valsartán

Vasodilatadores Periféricos

Acción relajante sobre el músculo liso arteriolar mediante un efecto directo. Aunque se desconoce el mecanismo molecular de la hidralazina, sus efectos podrían ser similares a los nitratos orgánicos o a los del nitroprusiato.

• Hidralazina
• Nitroprusiato

Diuréticos

Actúan sobre los riñones estimulando la excreción de agua y electrolitos al alterar el transporte iónico a lo largo de la nefrona. Cada familia actúa en un segmento específico, alterando los mecanismos de transporte iónico (reabsorción), lo que provoca un patrón característico de eliminación de agua y electrolitos.

1. Inhibidores de la reabsorción de Sodio

a. Diuréticos Tiazídicos

• Hidroclorotiazida
• Clortalidona
• Indapamida

Potencia diurética: Moderada «de bajo tech»). Facilitan la excreción de un 5-10% del sodio filtrado.

Lugar de actuación: Porción inicial del túbulo contorneado distal (TCD).

Mecanismo de acción: Inhiben la proteína cotransportadora Na+, Cl- de la membrana luminal.

Consecuencias electrolíticas: Excreción elevada de Na+, Cl- y K+. También facilitan la excreción de Mg2+.

b. Diuréticos del asa

• Furosemida (Genérico)
• Bumetanida

Potencia diurética: Elevada.

Lugar de actuación: Porción gruesa de la rama ascendente del asa de Henle.

Mecanismo de acción: Inhiben la proteína cotransportadora Na+ -K+ -2Cl- de la membrana luminal.

Consecuencias electrolíticas: Inhiben la reabsorción de Ca2+ y Mg2+ en la rama gruesa ascendente del asa de Henle, además de producir una eliminación intensa de Cl-, Na+, K+ y HCO3-.

c. Diuréticos ahorradores de Potasio

• Espironolactona
• Amilorida
• Triamterene

Ideales para tratar la HTA junto a las tiazidas. Ahorran K+ mediante la inhibición de los efectos de la aldosterona. Administración vía oral.

Potencia diurética: Baja. Eliminan 2-3% de Na+.

Lugar de acción: Último segmento del túbulo distal y primero del túbulo colector.

Mecanismos de acción:

• Espironolactona y Eplerenona (esteroides sintéticos): Inhiben de manera competitiva y reversible la acción de la aldosterona.
• Triamtereno y Amilorida: Bloquean los canales de Na+ de la membrana luminal, atenuando la tasa de excreción de K+.

2. Diuréticos Osmóticos

• Manitol (15-20%)
• Urea
• Isosorbida

Fármacos hidrofílicos que se filtran en su totalidad a través del glomérulo, no se reabsorben, son casi inertes y son excretados por los túbulos colectores. Administración intravenosa (I.V).

Potencia diurética: Útiles para eliminar H2O, pero no son útiles en la retención de Na+.

Lugar de actuación: Túbulo contorneado proximal (TCP), asa de Henle, túbulo colector (TC), todos permeables al agua.

Mecanismo de acción: Aumento de la presión osmótica tubular inhibiendo la reabsorción de agua, produciendo diuresis por ósmosis.

Consecuencias electrolíticas: Aumentan la excreción urinaria de casi todos los electrolitos: Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl-, HCO3- y fosfato.

3. Diuréticos inhibidores de la Anhidrasa Carbónica

• Acetazolamida

Potencia diurética: Débil. No suelen utilizarse como diuréticos, sino por el resto de sus acciones farmacológicas.

Lugar de actuación: TCP.

Mecanismo de acción: Inhibición de la anhidrasa carbónica en la membrana luminal y citoplasmática del TCP, disminuyendo la producción de CO3- y H+, lo que disminuye la reabsorción de Na+ y conlleva a diuresis leve.

Consecuencias electrolíticas: Pérdida de CO3H-, originando acidosis metabólica leve. El efecto diurético disminuye a medida que disminuyen los niveles de CO3H- en sangre.

4. Diuréticos que incrementan el flujo sanguíneo renal

• Teofilina
• Cafeína

5. Otros diuréticos

• Sales acidificantes: Cloruro de amonio, de calcio y nitrato de amonio.

Inhibidores de Renina

Usados en todos los tipos de hipertensión, esencial o secundaria.

• Aliskiren

Combinaciones Medicamentosas Favorables en Hipertensión

Se deben combinar fármacos con mecanismos de acción distintos.

Ejemplos de asociaciones efectivas:

• Diurético + Betabloqueador
• Diurético + IECA
• Antagonista del calcio + Betabloqueador
• Antagonista del calcio + IECA
• Alfabloqueador + Betabloqueador
• Diurético + Betabloqueador + Antagonista del calcio
• Diurético + Betabloqueador + IECA

Otros tratamientos medicamentosos asociados con frecuencia son los antiplaquetarios. Se deben usar a dosis bajas (80-150 mg).