Toxicidad

La toxicidad es la capacidad de una sustancia para producir efectos tóxicos. No es una cualidad intrínseca o absoluta, sino relativa, ya que el efecto depende del individuo, de la dosis, y del conjunto de condiciones y circunstancias en las cuales se produce el fenómeno tóxico.

Formas de Expresión de la Toxicidad

• Dosis mínima letal: Es la menor cantidad de sustancia que, introducida en el organismo, produce la muerte a algún animal de experimentación bajo un conjunto de condiciones definidas.
• Dosis letal 50 (DL50): Es la cantidad de un agente químico, expresada en mg/kg, capaz de producir la muerte del 50% de los animales de experimentación en iguales condiciones de trabajo. Es una de las formas más comúnmente utilizadas.
• Valor umbral límite (TLV): Se refiere a niveles permisibles de agentes químicos y físicos en el ambiente laboral. Concentración media a la cual puede estar expuesto un trabajador durante 8 horas diarias o 40 horas semanales, sin sufrir efectos adversos.
• Valor límite biológico (BLV): Se refiere a parámetros utilizados para poner en manifiesto la absorción o acumulación de un xenobiótico por un ser vivo.
• Potencial de toxicidad (PT): Término propuesto por Luckey y Venugopal, es la inversa (el negativo) del logaritmo de base 10 de las dosis de una sustancia, expresada en mol/kg, que produce un determinado efecto. PT = -log T, donde T = dosis molar, por lo que se puede calcular a partir de la dosis mg/kg cuando se conoce el peso molecular.
• Índice de calidad ambiental (ICA): Se refiere a las características del medio ambiente para evaluar sus condiciones en relación con la salud de la población. Se consideran 4 niveles:
  • Admisible: No aparecen alteraciones fisiológicas.
  • Alerta: Reacciones de molestia.
  • Alarma: Produce o agrava patologías crónicas.
  • Peligro: Probablemente patologías agudas en parte de la población. Situación de emergencia.

Índices Biológicos de Exposición (IBE)

• Químicos: Concentración del tóxico o sus metabolitos en los fluidos biológicos. Ej: Paratión → p-nitrofenol.
• Bioquímicos: Modificación de parámetros bioquímicos/fisiológicos. Ej: metahemoglobina, glucosa, ALA, actividades enzimáticas (colinesterasas).
• Funcionales: Alteraciones de funciones fisiológicas tales como: frecuencia respiratoria o cardíaca, presión arterial, reacción muscular, reflejos, diuresis.
• Histológicos: Alteraciones o lesiones tisulares.

Definiciones Importantes

• Xenobiótico: Sustancia exógena que ingresa al organismo y no es generadora de energía; incluye los productos naturales y sintéticos (los elementos no son xenobióticos).
• Hormetina: Sustancia que, absorbida a pequeñas dosis, ejerce un efecto beneficioso para los procesos fisiológicos, pero a altas dosis o dosis bajas repetidas genera concentraciones tisulares elevadas, dando lugar a efectos tóxicos.
• Picnómetro: Permite determinar la densidad de un fluido; tiene como referencia la densidad conocida del agua o mercurio.

Toxodinamia

Comprende la interacción entre las moléculas del tóxico y los receptores en el sistema biológico por el cual se produce el efecto. Es el mecanismo por el cual se produce la acción tóxica.

Tipos de Toxicidad

• Bioquímica: Aquella que produce alteraciones que no demuestran signos evidentes de patología orgánica. Son reversibles. Se detectan por métodos químicos adecuados. Ej: alteración del equilibrio ácido-base.
• Funcional: Se refiere a cualquier acción perjudicial no buscada y que aparece a las dosis empleadas normalmente en el hombre para el tratamiento, profilaxis o diagnóstico de enfermedades. Ej: Atropina → Sequedad en la boca, midriasis, retención urinaria (anticolinérgico).
• Efecto secundario: Efectos que derivan o son consecuencia del efecto primario o principal. Ej: hipocalcemia como consecuencia del uso de diuréticos.
• Efecto colateral: Cualquier cambio patológico no buscado, con carácter orgánico, funcional o de laboratorio, que está relacionado con una sustancia utilizada en la profilaxis, diagnóstico o terapéutica de las enfermedades.
• RAM (Reacciones adversas a medicamentos): Incluyen:
  • Idiosincrasia: Respuesta atípica de origen genético, reacción cualitativamente diferente a la esperada.
  • Alergia: Hipersensibilidad adquirida (Ejemplo de reacción cuantitativa).
• Estructural: Es una alteración real de la estructura del órgano, tejido o grupo celular; por lo tanto, incluye a los componentes bioquímicos funcionales. Puede ser:
  • Suave y reversible: Daño del nervio vestibular por estreptomicina.
  • Grave: Cataratas por fenotiazinas.
  • Aguda: Capacidad de una sustancia para producir efectos adversos tras una sola dosis. Pueden variar desde una simple irritación cutánea a la muerte.

Interacción Toxicológica

Se define como una condición en la cual la exposición a dos o más agentes químicos resulta en una alteración cuali-cuantitativa de la respuesta biológica en relación con la acción prevista de cada agente aislado.

Tipos de Interacción

• Adición o Sumatoria: El efecto combinado es igual a la suma de los efectos individuales.
• Antagonismo: El efecto combinado es menor a la suma de los efectos individuales.
• Sinergismo: El efecto combinado es mayor a la suma de los efectos individuales.

Leyes y Conceptos Adicionales

• Ley de Lambert-Beer: Es una relación empírica que relaciona la absorción de luz con las propiedades del material atravesado.
• Teofrasto Von Hohenheim (Paracelso): «No hay sustancia inocua, solo hay formas inofensivas de manejar las sustancias».
• Jerayathan (Sri Lanka): Reiteró el principio de Paracelso: «La dosis hace el veneno».

Dosis y Administración

• Dosis: Cantidad que se administra en 24 horas; se puede fraccionar en tomas.
• Tomas: Es la cantidad que se ingiere una sola vez.
• Expresión: Cantidad absorbida por kg de peso corporal.
• Dosis tóxica: Cantidad capaz de producir un efecto nocivo.
• Atropina: Es un alcaloide que se extrae de la planta belladona, cuyo nombre botánico es Atropa belladonna. La atropina tiene propiedades parasimpaticolíticas.
• Mimético: Significa «imitar». Simpaticomimético se refiere a las drogas o tóxicos que imitan la acción del sistema nervioso simpático.

Manifestaciones Tóxicas

• Polineuritis por isoniazida: Deficiencia de acetil-transferasa.
• Anemia hemolítica con A.S.A (ácido acetilsalicílico): Deficiencia en glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. El NADPH reducido genera energía en la reacción de transformación de glucosa en gluconato, factor reductor en el glóbulo rojo de sustancias oxidantes. Si la fracción oxidante permanece mucho tiempo, el glóbulo rojo se destruye.
• Reacciones necróticas con peróxido de hidrógeno: Deficiencia de catalasa.
• Porfiria hepática con barbitúricos: Exceso de producción de la enzima sintetasa del ácido delta-aminolevulínico (ALA), enzima precursora de porfirina que lesiona el hígado.
• Necrosis con peróxidos: Deficiencia de catalasas, las cuales catalizan la degradación del agua oxigenada (peróxido de hidrógeno).

Biotransformación

Conjunto de reacciones bioquímicas que sufre un xenobiótico dentro del organismo; transformaciones que son parciales o totales, dependiendo de su estructura química, y son catalizadas por enzimas.

Objetivos de la Biotransformación

• Formar productos inactivos o menos tóxicos.
• Obtener metabolitos con un coeficiente de partición bajo.
• Obtener metabolitos de fácil excreción.
• Obtener metabolitos más polares.

Sistemas Enzimáticos

Constituido por una cadena o secuencia de enzimas destinadas a activar o inhibir reacciones.

Citocromo P₄₅₀: Es una coenzima hemoproteica y actúa en las reacciones de oxidación como un activador de oxígeno para poder ser introducido en la molécula del sustrato o droga.

Papel del Citocromo P₄₅₀

Activar el oxígeno molecular para que, una vez activado, pueda entrar en el sustrato y así oxidarlo para formar un sustrato oxidado. El citocromo P450 tiene un Fe⁺³ que necesita ser reducido a Fe⁺² con el NADPH actuando como dador de hidrógeno.

Características de las Enzimas Metabolizantes de Drogas

• Versatilidad (cualitativa): La variedad de reacciones bioquímicas que pueden catalizar, más que su adaptabilidad a las estructuras moleculares particulares de los sustratos exógenos y endógenos que pueden transformar.
• Inductibilidad (cuantitativa): Su producción celular puede ser activada por numerosos factores y, en particular, por las drogas sobre las cuales se manifiesta su actividad.

Tipos de Biotransformaciones

• Bioactivación: Formando compuestos farmacológicamente más activos.
• Bioactivación II: Formando compuestos de acción farmacológica diferente a la inicial.
• Biotoxificación: Se forman compuestos más tóxicos.
• Biodetoxificación: Se buscan compuestos menos tóxicos.
• Bioinactivación: Se forman compuestos inactivos o menos activos.

Clasificación de las Reacciones de Biotransformación

1. Reacciones de fase I o reacciones no sintéticas: Conducen a una bioactivación o a una biotoxificación y preparan la molécula para la segunda fase. Estas reacciones son:
   • Oxidación: Se realiza a nivel de todos los tejidos, en especial en el sistema microsómico hepático oxidante de drogas. Intervienen diversas enzimas (oxidasas, hidrolasas, peroxidasas: captación de oxígeno; deshidrogenación: sustracción de H; electron transferasa: sustracción de un electrón).
     • Desaminación oxidativa (histamina, anfetamina)
     • Desulfuración oxidativa (paratión)
     • Desmetilaciones (codeína)
     • S-desalquilación (aminopirina)
   • Reducción: Los sistemas azo y nitroreductasas envuelven reacciones anaeróbicas, requieren NADPH y son estimuladas por las flavinas:
     • Flavina adenina dinucleótido (FAD)
     • Flavina adenina mononucleótido (FAM) o riboflavina
     • Azoreductasa (prontosil)
     • Alcohol deshidrogenasa (hidrato de cloral)
   • Hidrólisis: Proceso común que se realiza en todos los tejidos y en la sangre. Intervienen las esterasas, amidasas (se hidrolizan más lento que los ésteres) e hidrolasas. Sufren estos procesos los ésteres, amidas y glucósidos.
2. Reacciones de fase II o reacciones de síntesis: Es un proceso de síntesis por medio del cual la droga se transforma en un ácido orgánico altamente ionizable, fácilmente excretable y atóxico. Éstas comprenden:
   • Conjugación glucurónica (glucuronoconjugación): Es una función semialdehídica del ácido glucurónico que interviene en la unión, mientras que la función del carboxilo queda libre, lo que aumenta más la hidrosolubilidad de los glucurónidos formados.
   • Conjugación con glutatión: La enzima está presente en grandes cantidades en el hígado. En otros tejidos se encuentra en menor proporción.
   • Acetilación: El dador de acetilo es acetil CoA. Participan acetiltransferasas de varios tejidos.
   • Metilación: El dador de metilos es SAM (S-adenosil metionina). Participan metiltransferasas.
   • Conjugación tiólica o mercaptúrica
   • Conjugación con glicina: Los sustratos son ácidos carboxílicos aromáticos y alifáticos. La reacción se realiza en presencia de la enzima glicina aciltransferasa.

Factores que Influyen en la Biotransformación

• Excesos enzimáticos: Diferencias entre distintas especies. Ej.: el conejo es más resistente a la atropina que el hombre.
• Factores endógenos genéticos: Diferencias entre individuos de la misma especie.
• Variaciones enzimáticas cualitativas o cuantitativas:
  • Cualitativas: Diferencias en la estructura enzimática. Ej.: pseudocolinesterasa atípica, actividad menor que la normal.
  • Cuantitativas: Deficiencias enzimáticas. Ej.: deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (anemia hemolítica con ASA); deficiencia de acetiltransferasa (polineuritis con isoniazida).

Sustratos que Sufren Conjugación Glucurónica y sus Metabolitos

Interacciones Metabólicas

Función de los Inhibidores Enzimáticos

• Inhibiendo enzimas microsómicas oxidantes.
• Inhibiendo conjugasas.
• Inhibiendo esterasas plasmáticas (carbamatos: inhiben colinesterasas).

Agentes inhibidores: Proadifen, pirazol, CO₂, ácido succínico, alopurinol, paratión, CO, COCl₂, marihuana, SKF-525A, ácido malónico, aminotriazol, IMAO, procaína, THC, dibucaína, solanina, butóxido de piperonilo.

Inducción Enzimática

Aumento en el número de moléculas de enzima que son sintetizadas. Es ocasionado por el mismo sustrato en el que la enzima ejerce su acción.

Funciones de la Inducción Enzimática

• Aumentan la síntesis de enzimas.
• Disminuyen su catabolismo o degradación.
• Aumentan la síntesis proteica.

Características de los Inductores

• Gran liposolubilidad.
• Un alto poder de captación.
• Duración de acción prolongada.

Mecanismo de Inducción

• Aumento de la síntesis de proteínas.
• Síntesis de Cit P450.
• Síntesis de esterasas, reductasas.
• Modificación resultante de hiperplasia.
• Aumenta el retículo endoplasmático liso (REL).

Agentes Inductores

Tipos de Inductores

• Autoinductores: Inducen su propio metabolismo. Ej: barbitúricos.
• Interinductores: Inducen otros metabolismos. Ej: fenobarbital y cumarínicos.