Inhibidores de la Proteasa del VIH

Los inhibidores de la proteasa del VIH actúan impidiendo la acción de la proteasa de aspartilo vírica, una enzima esencial para la maduración del virus. Esta enzima está compuesta por dos monómeros de 99 aminoácidos y su sitio de escisión se encuentra en el extremo N-terminal de residuos de prolina, específicamente entre fenilalanina y prolina.

Saquinavir

Química y Actividad Antivírica: Saquinavir es un inhibidor de la proteasa del VIH que inhibe la reproducción tanto del VIH-1 como del VIH-2. Su IC50 in vitro varía de 3.5 a 10 nM.

Mecanismos de Acción y Resistencia: Se fija de forma reversible al sitio activo de la proteasa del VIH, impidiendo la elaboración de polipéptidos y la maduración del virus, lo que resulta en la producción de partículas virales no infecciosas. La resistencia puede surgir por mutaciones en el codón 90 de la proteasa vírica, la sustitución de glicina por valina en el codón 48, y mutaciones secundarias en los codones 36, 46, 82, 84, entre otros.

Absorción, Distribución y Eliminación: Disponible en cápsulas de gelatina sólida y blanda, con una biodisponibilidad del 4% para la forma sólida y del 12% para la blanda. Su metabolismo se realiza a través del CYP3A4 intestinal y hepático. La eliminación es principalmente biliar y fecal, con una mínima excreción urinaria. Se administra cada 8 horas debido a su semivida breve.

Efectos Adversos: Náuseas, vómitos, diarrea y molestias abdominales.

Ritonavir

Química y Actividad Antivírica: Ritonavir complementa la simetría de C2 y es activo contra el VIH-1 y VIH-2, con un IC50 de 4 a 150 nM.

Mecanismo de Acción y Resistencia: Se fija de manera reversible, impidiendo la elaboración de polipéptidos y la maduración del virus. La resistencia puede surgir por mutaciones en los codones 82 o 84, y otras mutaciones en los codones 32, 46, 54, 63, 71, 84 y 90.

Absorción, Distribución y Eliminación: La absorción aumenta un 13% con alimentos, pero la biodisponibilidad disminuye un 7%. Su metabolismo se realiza principalmente a través del CYP3A4 y en menor grado por el CYP2D6. La eliminación es principalmente fecal. Se fija a proteínas plasmáticas, especialmente a la glucoproteína ácida alfa-1.

Efectos Adversos: Náuseas, vómitos, diarrea, anorexia, dolor abdominal y alteración del sentido del gusto.

Indinavir

Química y Actividad Antivírica: Es 10 veces más potente, con un IC95 del 95%.

Mecanismo de Acción y Resistencia: Se enlaza de manera irreversible. La resistencia puede surgir por mutaciones en los codones 46, 82 y 84. Mutaciones secundarias pueden ocurrir en los codones 10, 20, 24, 46, 54, 63, 71, 82, 84 y 90.

Absorción, Distribución y Eliminación: Alcanza su concentración máxima en 1 hora.

Fosamprenavir

Fosamprenavir presenta mayor hidrosolubilidad y mejor biodisponibilidad, siendo más cómodo y mejor tolerado. Es un inhibidor no peptídico aminosulfamídico de la proteasa del VIH N, N-disustituido.

Actividad Antivírica: Activo contra VIH-1 y VIH-2 con un IC90 de 80 nM.

Resistencia: La resistencia puede surgir por mutaciones en el codón 50, y con menor frecuencia en el 84. Mutaciones secundarias pueden ocurrir en los codones 10, 32, 46, 47, 54, 73 y 90.

Absorción, Distribución y Eliminación: Se desfosforila rápidamente a amprenavir en la mucosa intestinal. Es 2000 veces más hidrosoluble que amprenavir. Se une en un 90% a proteínas plasmáticas (glucoproteína alfa 1). Se elimina por el hígado a través del CYP3A4 y se excreta por la bilis.

Efectos Secundarios: Diarrea, náuseas, vómitos, hiperglucemia, fatiga, parestesias, cefalea y, en ocasiones, erupciones en la piel.

Lopinavir

Lopinavir tiene una potencia de 3 a 10 veces mayor contra el VIH-1 in vitro. Es activo contra VIH-1 y VIH-2, con un IC50 de 65 a 290 nM. Se utiliza en combinación con dosis bajas de ritonavir.

Resistencia: La resistencia puede surgir por mutaciones en 147A/V, V32I, L76V. Mutaciones secundarias pueden ocurrir en los codones 10, 20, 24, 33, 46, 50, 53, 54, 63, 71, 73, 82, 84 y 90.

Absorción, Distribución y Eliminación: Se metaboliza en el hígado a través del CYP3A4 y su eliminación es del 3%.

Efectos Secundarios: Heces laxas, diarrea, náuseas, vómitos, incremento de colesterol y triglicéridos.

Atazanavir

Activo contra VIH-1 y VIH-2, con un IC50 de 2 a 15 nM.

Resistencia: La resistencia puede surgir por mutaciones en el codón 50.

Absorción, Distribución y Eliminación: Alcanza su concentración máxima en 2 horas. Su absorción depende del pH y puede verse afectada por inhibidores de la bomba de protones. Su semivida es de 7 horas.

Efectos Secundarios: Hiperbilirrubinemia no conjugada, diarrea y náuseas.

Darunavir

Activo contra VIH-1 y VIH-2, con un IC50 in vitro de 1-5 nM.

Resistencia: La resistencia requiere un mínimo de 3 mutaciones (V32I, L33F, I47V, I54L, L89V).

Absorción, Distribución y Eliminación: Alcanza concentraciones máximas en 2-4 horas. Su biodisponibilidad aumenta con ritonavir. Se metaboliza de forma oxidativa en el hígado a través del CYP3A4, que también se encarga de su eliminación. El 8% se excreta sin modificaciones por la orina. Su semivida es de 15 horas.

Efectos Secundarios: Molestias gastrointestinales.

Indinavir (Repetición)

Potencia: Diez veces mayor contra la proteasa del VIH-1 que contra el VIH-2. IC95 para el VIH de tipo natural es de 25 a 100 nM.

Resistencia: Mutaciones en los codones 46, 82 y 84. Mutaciones secundarias en los codones 10, 20, 24, 46, 54, 63, 71, 82, 84 y 90.

Absorción, Distribución y Eliminación: Absorción en una hora, alcanzando la concentración máxima. Semivida de 8 horas.

Efectos Secundarios: Cristaluria, nefrolitiasis, cólicos renales e hiperbilirrubinemia no conjugada.

Nelfinavir

Activo contra VIH-1 y VIH-2. IC95 para VIH-1 in vitro es de 59 nM.

Resistencia: Mutaciones en el codón 30, y con poca frecuencia en el 90. Mutaciones secundarias en los codones 35, 36, 46, 71, 77, 88 y 90.

Absorción, Distribución y Eliminación: La comida y la grasa aumentan el AUC. Se administra 1250 mg dos veces al día. Su metabolismo es oxidativo a través del CYP2C19, y también por CYP3A4 y CYP2D6.

Efectos Secundarios: Diarrea o heces laxas.

Tipranavir

Activo contra VIH-1 y VIH-2. IC50 para VIH-1 in vitro es de 30 a 70 nM.

Resistencia: Mutaciones en L33F/I/V, V82T/L, I84V.

Absorción, Distribución y Eliminación: Se administra 500 mg de tipranavir y 200 mg de ritonavir dos veces al día. Su metabolismo es a través del CYP3A4. Su semivida con ritonavir es de 5 a 6 horas.

Efectos Secundarios: Casos raros de hepatotoxicidad letal y hemorragia intracraneal.