Inhibidores No Nucleosídicos de la Retrotranscriptasa (NNRTI)

Los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa incluyen diversos sustratos químicos que se unen a una depresión hidrófoba en la subunidad p66 de la retrotranscriptasa de VIH-1. Los compuestos de esta categoría inducen un cambio de conformación en la estructura tridimensional de la enzima que aminora enormemente su actividad y, en consecuencia, actúan como inhibidores no competitivos. A diferencia del grupo anterior, estos inhibidores NO nucleosídicos no necesitan fosforilación intracelular para activarse. Todos los NNRTI son eliminados del cuerpo por metabolismo hepático. Participan como sustratos de la CYP3A4 y CYP2B6.

También se sabe que hay resistencia medicamentosa a alto nivel.

Nevirapina

Es un NNRTI dipiridiazepinona con potente actividad contra VIH-1 en adultos y niños. No muestra actividad contra VIH-2. Se ha utilizado en embarazadas.

Mecanismo de acción y resistencia:

La resistencia se acompaña de mutaciones de los codones 100, 106, 108, 188 y 190, pero las solas mutaciones de K103N o Y181C bastan para producir resistencias de alto nivel e ineficacia del tratamiento clínico.

Absorción, distribución y eliminación:

Se absorbe satisfactoriamente, y los alimentos o los antiácidos no alteran su biodisponibilidad. Cruza fácilmente la placenta y se le ha detectado en la leche materna. Es eliminada por metabolismo oxidativo en que participan CYP3A4 y CYP2B6. Menos de 3% del fármaco original es eliminado en esa forma por la orina. La semivida de eliminación es de 25 a 30 h en el estado de equilibrio dinámico, pero la semivida puede ser más larga en algunas personas, en particular africanos. Induce su propio metabolismo, lo cual acorta la semivida de 45h después de la 1era dosis después de dos semanas.

Efectos secundarios:

• Erupción, máculas o pápulas de poca intensidad suelen abarcar el tronco, cara y extremidades, prurito, si se administra glucocorticoides se intensifica.
• 14% de pacientes aumentan nivel de transaminasas hepáticas, el 1% detecta hepatitis intensa y fatal.
• Fiebre, fatiga, cefalea, somnolencia y náusea.

Efavirenz

Aspectos químicos y actividad antiviral:

Es un NNRTI 1,4 dihidro 2 H-3,1 –benzoxacina-2-ona con actividad potente contra VIH-1, no contra VIH-2.

Absorción, distribución y eliminación:

Se absorbe satisfactoriamente de las vías gastrointestinales y en término de 5 h alcanza concentraciones plasmáticas máximas. Al aumentar la dosis disminuye su absorción. La biodisponibilidad (AUC) aumenta 22% con comidas muy grasas. Se liga 99% o más a proteínas plasmáticas, su proporción de LCR/ plasma es pequeña. Los efectos tóxicos alteran SNC. En el comienzo habrá que ingerir el medicamento con el estómago vacío a la hora de acostarse, para aplacar sus efectos secundarios. Es eliminado por medio del metabolismo oxidativo, en particular por CYP2B6 y en menor magnitud por CYP3A4. El fármaco original no es excretado por los riñones en cantidades importantes. Es eliminado de forma lenta y su semivida de eliminación es de 40 a 55h en el estado de equilibrio dinámico. La eliminación es más lenta en pacientes con genotipo 516G-T y 983C-T CYP 2B6., polimorfismo frecuente en personas de ascendencia japonesa y africana.

Efectos secundarios:

• Se manifiestan en SNC: mareos, dificultad para concentración, disforia, sueños vividos o perturbadores e insomnio, episodios de psicosis franca (depresión, alucinaciones, manía o ambos trastornos). Los efectos en el SNC se tornan más tolerables y muestran resolución en el término de las primeras cuatro semanas de la terapia.
• Erupciones.
• Cefalea, mayor concentración de transaminasas hepáticas e incremento del colesterol sérico.
• En la orina aparecen resultados falsamente positivos en las pruebas de cribado en busca de metabolitos de marihuana.
• ÚNICO ANTIRRETROVIRAL INEQUÍVOCAMENTE TERATÓGENO EN PRIMATES, malformaciones significativas, en particular del cerebro y la médula espinal.

Se usa por su comodidad, eficacia y tolerancia a largo plazo.

Ha recibido aprobación para adultos y niños de 3 años y mayores y que pesan como mínimo 10kg. Es el ÚNICO FÁRMACO que se DISTRIBUYE EN COMPRIMIDOS y cápsulas y la dosificación para niños se basa en límites ponderales.

Etravirina

Aspectos químicos y actividad antiviral

Es un NNRTI diarilpirimidínico activo contra VIH-1, no contra VIH-2.

Mecanismos de Acción y resistencia:

Inhibe la retrotranscriptasa, resistente a otros NNRTI disponibles. Actividad del fármaco no es menoscabada por mutaciones en K103N, Y188L ni de mutaciones dobles K103N/ Y181C, Resistencia de alto nivel a efavirenz, nevirapina y delavirdina.

Muestra flexibilidad en su conformación y posición en la depresión de unión de NNRTI, que permite inhibir la función de la retrotranscriptasa de VIH-1.

Absorción, distribución y eliminación:

Se absorbe rápidamente después de ingerida y 2.5 a 4h después de su administración alcanza concentraciones máximas. Los alimentos aumentan 50% el AUC del fármaco y por esa razón se recomienda administrar el medicamento con ellos.

El hígado produce los metabolitos metilhidroxilado y dimetilhidroxilado por acción de CYP3A4, 2C9 Y 2C19 y abarca gran parte de la eliminación del medicamento. En la orina no se detecta fármaco original alguno. La semivida terminal de eliminación es de unas 41h.

Se une en 99% a las proteínas plasmáticas, en particular a la albúmina y la glucoproteína ácida 1.

Efectos secundarios:

Erupción.

Delavirdina

Es un NNRTI bisheteroarilpiperazínico que inhibe de forma selectiva VIH-1. Semivida breve y la necesidad de administrarla 3 veces al día. No posee actividad contra VIH-2.

Se absorbe satisfactoriamente con pH menos a 2. La absorción puede disminuir en presencia de antiácidos, antagonistas del receptor H2 histamínico, inhibidores de bomba de protones y aclorhidria. Las comidas corrientes no alteran el AUC y esta se puede administrar independientemente de la presencia de alimentos. Puede mostrar farmacocinética no lineal.

Es eliminada por el metabolismo oxidativo por intervención de CYP3A4; por la orina se recupera menos del 5% de la dosis, sin modificaciones. La semivida media de eliminación es de 5.8h (límites: 2 a 11h, dada la enorme variabilidad de uno a otro paciente, en cuanto a la eliminación)

Efecto adverso:

• Erupción 18 a 36%, dermatitis intensa, eritema multiforme y síndrome de Steven Johnson.
• Incremento de transaminasas del hígado y disfunción de esta glándula.

Sirve como sustrato de CYP3A4 y es inhibidora de esta enzima y altera el metabolismo de otros sustratos de la enzima mencionada. Los inductores potentes de esta última como carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina y rifampicina pueden disminuir las concentraciones de la delavirdina y es mejor no usarlos.

Incrementa concentraciones plasmáticas de muchos de los inhibidores de proteasa de VIH.