Citoquinas: Mensajeros de la Respuesta Inmune

Las citoquinas son péptidos pequeños producidos por células que se encargan de modular la respuesta inmune. Actúan como señales que conducen a cambios en la célula diana. No se almacenan, sino que se producen de novo en respuesta a estímulos. Sus propiedades principales son:

1. Pleiotropismo: Una misma citoquina tiene diversas funciones y actúa en diferentes tipos celulares.
2. Redundancia: Varias citoquinas pueden realizar la misma función, con efectos autocrinos, paracrinos y endocrinos.

Tipos de Citoquinas

• Hematopoyéticas: Involucradas en la diferenciación de células hematopoyéticas.
• Inflamatorias: Actúan en la inflamación, pudiendo ser activadoras o inhibidoras.
• De perfil efector: Llevan a cabo funciones específicas de los linfocitos T efectores.
• Quimiocinas: Encargadas del movimiento leucocitario.

Activación del Receptor de Células T (TCR)

Activación de Linfocitos T Vírgenes

El reconocimiento del antígeno por parte del TCR requiere señales coestimuladoras, como la interacción de CD80 y CD86 en las células dendríticas con CD28 en el linfocito T. Esta unión activa una cascada de señales intracelulares. Las células dendríticas también producen citoquinas que favorecen la activación del linfocito T, generando un mecanismo de retroalimentación.

Expansión Clonal y Diferenciación

El linfocito T expresa moléculas como CD40L e IL-2 (un factor de crecimiento, supervivencia y diferenciación). La proliferación del linfocito T en respuesta al antígeno está mediada por una combinación de señales (TCR, coestimuladores e IL-2), resultando en una expansión clonal. Los linfocitos T efectores se diferencian en CD8+ y CD4+.

Migración a Tejidos

Los linfocitos T efectores migran a los tejidos donde se requiere su acción.

Características de las Células de Memoria

1. Sobreviven en estado de reposo por largos periodos.
2. Presentan una respuesta más rápida y de mayor magnitud que los linfocitos T vírgenes.
3. Su número es mayor que el de los linfocitos T vírgenes, pero menor que el de los efectores.
4. Su mantenimiento depende de citoquinas, pero no de la exposición continua al antígeno.
5. Necesitan menos coactivación, respondiendo a un mayor número de células presentadoras de antígeno (APC).
6. Existen linfocitos T de memoria central y linfocitos T de memoria efectores.

Mecanismos de Tolerancia Periférica

1. Anergia: La exposición de un linfocito T maduro a su antígeno en ausencia de coestimulación o una respuesta innata resulta en la incapacidad del linfocito T para responder.
2. Supresión: Mediada por linfocitos T reguladores (Tregs).
3. Deleción vía apoptosis:
   • Apoptosis por ruta mitocondrial: Ocurre en linfocitos T maduros que reconocen antígenos propios sin señales coestimuladoras.
   • Apoptosis por ruta de receptores de muerte: En linfocitos T activados repetidamente.

Linfocitos T Reguladores (Tregs)

Los linfocitos T reguladores (Tregs) son un subconjunto de linfocitos CD4+ cuya función es suprimir las respuestas inmunes y mantener la tolerancia. Se caracterizan por:

• Baja expresión del receptor de IL-7 (CD127).
• Alta expresión de IL-2 (CD25).
• Expresión del factor de transcripción Foxp3.

Se generan en el timo (Tregs naturales) o en la periferia (Tregs inducidos). Los Tregs del timo reconocen antígenos propios, mientras que los Tregs inducidos reconocen antígenos propios en la periferia o tras un proceso inflamatorio en respuesta a antígenos externos.

Inflamación: Componentes y Pasos

La inflamación es una respuesta protectora del organismo. Componentes clave:

• Histamina: Causa vasodilatación, aumenta la permeabilidad vascular y la expresión de P-selectina.
• Citoquinas proinflamatorias: Factor de necrosis tumoral (TNF) e interleuquinas (IL), producidas por mastocitos y macrófagos residentes. Inducen la expresión de ICAM-1 y VCAM-1 en el endotelio, estimulan la producción de quimiocinas para neutrófilos y monocitos, y favorecen la producción de más neutrófilos en la médula ósea.
• Neutrófilos: Son los primeros en llegar al sitio de inflamación. Son granulocitos cuya función es ingerir y destruir patógenos.
• Macrófagos: Funciones: ingerir y matar patógenos, eliminar células muertas, señalización inmune mediante la producción de citoquinas, actuar como células presentadoras de antígeno (APC) y reparar tejidos.

Pasos del Reclutamiento y Acción de Neutrófilos y Macrófagos

1. Reclutamiento
2. Reconocimiento
3. Activación
4. Ingestión
5. Destrucción
6. Activación de otras células

Sistema del Complemento

El sistema del complemento está compuesto por proteínas plasmáticas que trabajan para opsonizar patógenos, promover el reclutamiento de células fagocíticas y matar microorganismos. La activación se produce mediante una cascada proteolítica.

Vías de Activación Inicial

1. Vía clásica: Utiliza C1q para detectar anticuerpos unidos a un microorganismo.
2. Vía alternativa: Utiliza C3 para reconocer directamente estructuras de microorganismos como el LPS.
3. Vía de las lectinas: Utiliza la lectina fijadora de manosa (MBL) que reconoce residuos de manosa en microorganismos.

Cualquiera de estas rutas activa proteínas que forman el complejo convertasa de C3, que hidroliza C3.

Pasos Finales del Complemento

El C3b se une a proteínas para formar la convertasa de C5, que hidroliza C5. El C5b inicia la formación de otro complejo con proteínas C6, C7, C8 y monómeros de C9. Este complejo se llama complejo de ataque a la membrana (MAC) y causa lisis al producir poros en la membrana celular.

Funciones del Complemento

1. Opsonización
2. Inflamación
3. Lisis

Proteínas de Fase Aguda

1. Proteína C reactiva (CRP): Actúa como opsonina y activa la vía clásica al unirse a C1q.
2. Fibrinógeno: Detiene el sangrado.
3. Lectina fijadora de manosa (MBL): Activa el complemento.

Linfocitos T Citotóxicos (CD8+)

Los linfocitos CD8+ inducen la muerte en células infectadas mediante la formación de una sinapsis inmunológica. Existen dos mecanismos principales:

1. Liberación de proteínas citotóxicas (perforina y granzimas) que activan la apoptosis.
2. Activación del ligando de FAS (FASL), induciendo la apoptosis.

La apoptosis es un proceso de muerte celular programada caracterizado por la rotura del ADN, la fragmentación del núcleo y el citoplasma, y la formación de vesículas que son fagocitadas para evitar la inflamación.

Células Naturales Asesinas (NK)

Las células NK atacan células infectadas por virus y bacterias. Inducen la muerte celular sin necesidad de diferenciación ni activación previa. No expresan receptores variables específicos para cada antígeno, pero sí receptores activadores e inhibidores que les permiten distinguir entre células infectadas y células sanas.

Mecanismos Efectores de las Células NK

1. Provocar la muerte en células infectadas.
2. Activar macrófagos para destruir microorganismos fagocitados mediante la producción de IFN-γ.

Hipersensibilidad: Reacciones Anómalas del Sistema Inmune

La hipersensibilidad es una reacción anómala en la que el organismo reacciona con una respuesta exagerada o inapropiada ante algo que se percibe como extraño.

Tipos de Hipersensibilidad

• Tipo I (Inmediata): Mediada por IgE, mastocitos y mediadores.
• Tipo II (Mediada por anticuerpos): Mediada por IgM e IgG contra antígenos de superficie celular, resultando en fagocitosis y activación de leucocitos.
• Tipo III (Mediada por inmunocomplejos): Mediada por inmunocomplejos de antígenos circulantes e IgG e IgM, activando leucocitos.
• Tipo IV (Mediada por linfocitos T): Mediada por CD4+ y CD8+, resultando en activación de leucocitos, inflamación y muerte celular.

Hipersensibilidad Tipo I

Es una respuesta frente a antígenos no microbianos del ambiente que crean una respuesta Th2, favoreciendo la producción de IgE. La IgE se une a mastocitos y basófilos, liberando moléculas que causan aumento de la permeabilidad vascular, vasodilatación y contracción del músculo liso visceral y bronquial. Esta reacción es seguida de una fase tardía inflamatoria. Se conoce como atopia o alergia. En la fase inmediata actúan histamina, prostaglandinas y leucotrienos, mientras que en la fase tardía actúan citoquinas.

Autoinmunidad: Fallos en la Tolerancia

La tolerancia frente a antígenos propios es una respuesta fundamental del sistema inmune. Se produce cuando los linfocitos B y T específicos para antígenos propios son inactivados o eliminados. Los fallos en la tolerancia dan lugar a enfermedades autoinmunes.

Inmunodeficiencias: Defectos del Sistema Inmune

Los defectos en los componentes del sistema inmune producen inmunodeficiencias. Pueden ser primarias o congénitas (defectos genéticos) y secundarias o adquiridas (malnutrición, cáncer, inmunosupresores o VIH). La principal consecuencia es una mayor susceptibilidad a las infecciones, especialmente infecciones oportunistas.

Inmunodeficiencias Congénitas

Son producidas por defectos en el sistema inmune innato, el desarrollo de linfocitos o la funcionalidad de los linfocitos. El tratamiento puede incluir la administración de inmunoglobulinas, el trasplante de médula ósea y la terapia génica. Un ejemplo es la inmunodeficiencia combinada severa ligada al cromosoma X, caracterizada por la disminución de linfocitos T y NK y niveles normales de linfocitos B.

Inmunodeficiencia Adquirida (VIH)

El VIH causa una alteración en la función de la inmunidad innata y adaptativa, principalmente la inmunidad celular.

1. Disminución de linfocitos CD4+: El VIH tiene un efecto citopático en los linfocitos CD4+, anulando la síntesis proteica y causando la muerte celular. La activación crónica del sistema inmune debido a infecciones oportunistas también contribuye a la muerte de los linfocitos CD4+. Además, la activación de linfocitos T citotóxicos (CTL) específicos para el VIH produce la muerte de células infectadas. Los anticuerpos contra el VIH pueden desencadenar la muerte de linfocitos CD4+ vía ADCC (citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos).
2. Defectos funcionales de los linfocitos CD4+: Bloqueo de CD4+ con proteínas virales y agotamiento de linfocitos T debido al exceso de activación.
3. Anormalidades en macrófagos: Los macrófagos expresan niveles de CD4+, actuando como reservorios del virus y mostrando resistencia al efecto citopático.