Tejidos Linfoides y Maduración de Linfocitos

Los tejidos linfoides se dividen en primarios y secundarios, cada uno con funciones específicas en la generación y activación de la respuesta inmune.

Tejidos Linfoides Primarios

Los tejidos linfoides primarios son donde se generan todas las células sanguíneas y donde maduran los linfocitos. Proporcionan el medio ambiente adecuado para que los linfocitos inmaduros den lugar a los maduros (**linfopoyesis**). Deben adquirir los receptores para el antígeno para el cual es específico, además de solo reconocer los antígenos extraños. Se encargan de la adquisición de receptores de antígenos y de la selección de los linfocitos (evitación de autoinmunidad). Antígeno dependiente.

Médula Ósea

La **médula ósea** se encuentra en el interior de los huesos (4 a 5 litros). El hueso forma una red de trabéculas óseas, donde se encuentran las células hematopoyéticas y las células estromales, que proporcionan el ambiente para que desde la célula madre hematopoyética se generen el resto de células sanguíneas, tanto por contacto célula a célula como por la formación de citoquinas.

En la médula ósea ocurre la maduración de los linfocitos B dependientes de antígeno, desde la periferia hacia el centro, y se generan los linfocitos B inmunocompetentes (BCR) y los autotolerantes. Estos linfocitos migran de la médula ósea a los órganos linfoides secundarios.

Bolsa de Fabricio

La **bolsa de Fabricio** es el lugar de maduración de los linfocitos B en las aves, ubicada en la parte dorsal de la cloaca.

Timo

El **timo** se origina de las bolsas faríngeas durante el desarrollo embrionario y se localiza en el tórax, compuesto por dos lóbulos (lobulillos). Se distingue la zona de la corteza (timocitos más inmaduros) y la zona de la médula (timocitos más maduros y los corpúsculos de Hassall). Aquí se encuentran los linfocitos T en maduración: timocitos, así como células accesorias: células epiteliales, las células dendríticas y los macrófagos.

El timo aumenta su tamaño hasta la adolescencia, donde adopta su tamaño máximo y luego disminuye. El **Síndrome de Di George** se caracteriza por la carencia de linfocitos T.

La diferenciación de los linfocitos T implica la migración de los precursores linfoides T de la médula ósea al timo, y luego del timo a los órganos linfoides secundarios.

Tejidos Linfoides Secundarios

Los tejidos linfoides secundarios proporcionan el microambiente adecuado para que el linfocito ya maduro reconozca y responda al antígeno. Permiten diseminar la respuesta inmune por el organismo. Antígeno independiente.

Ganglios Linfáticos

Los **ganglios linfáticos** se encuentran en las uniones de los vasos linfáticos, rodeados por tejido conectivo. En el hilio se distingue un vaso linfático eferente y vasos sanguíneos. Presentan tres capas: corteza, paracorteza y médula.

• En la corteza predominan los linfocitos B, formando folículos linfoides: primarios (linfocitos B en reposo) y secundarios (centro germinal, proliferación de linfocitos B activados y linfocitos B de memoria, linfocitos T, inmunoglobulinas de mayor afinidad).
• La paracorteza es rica en linfocitos T y células dendríticas.
• En la médula hay linfocitos B y T, rica en macrófagos y células plasmáticas.

Las citoquinas atraen a los linfocitos T a la corteza y a los B a la médula, dependiendo del ambiente local. Los antígenos llegan por la linfa.

• Los linfocitos van por la sangre hacia los tejidos linfoides secundarios, siendo linfocitos vírgenes maduros (sin contacto previo con el antígeno).
• Los linfocitos vírgenes entran desde la sangre por vénulas de endotelio alto (VEA).
• Los linfocitos efectores salen por el vaso linfático eferente.
• Los linfocitos de los tejidos periféricos llegan al ganglio por la vía linfática.
• La linfa y los linfocitos vuelven a la sangre por la vía linfática.

Bazo

El **bazo** elimina antígenos que llegan por vía sanguínea. Está compuesto por cápsulas esplénicas que emiten trabéculas hacia el interior por donde irán los vasos sanguíneos. Se divide en pulpa roja (destruir los hematíes y las plaquetas envejecidos o dañados) y pulpa blanca (función inmunológica).

Tejidos Linfoides Asociados a Mucosas (MALT)

Los **tejidos linfoides asociados a mucosas (MALT)** se encuentran en las mucosas gastrointestinales, respiratorias y genitourinarias, siendo una importante vía de entrada de antígenos. Hay una alta proporción de tejidos mucosos.

Se presentan agregados o difusos:

• Linfocitos intercalados entre las células epiteliales: son linfocitos intraepiteliales, suelen ser linfocitos T especializados (gamma-delta o CD8 positivos).
• Linfocitos localizados en la lámina propia: muy rico en las células plasmáticas. También hay linfocitos T y macrófagos.

Hay células epiteliales especializadas en llevar el antígeno que está en la luz del intestino hacia la mucosa y la submucosa: células M. La función fundamental es producir inmunoglobulinas IgA y secretarlas a las mucosas, protegiendo de los antígenos que entren.

Reordenamiento de Inmunoglobulinas

El reordenamiento de genes de inmunoglobulinas es un proceso crucial para generar la diversidad de anticuerpos.

En la cadena ligera: los genes V se unen a uno de los genes J, y se produce la transcripción. El ADN se transcribe y se une al gen C debido al aproximamiento del único gen constante.

En la cadena pesada: unión de un gen D a un gen J. D-J se une a cualquiera de los genes variables (V) y se produce la transcripción.

El proceso de splicing (cortes, empalmes y transcripción alternativa de intrones) produce nuevos agrupamientos. Se traduce en el interior de los cromosomas a un polipéptido, dando lugar al polipéptido ya maduro con los genes C, J, D y V. En cada linfocito B se codificará por un lado la cadena ligera y por otro una cadena pesada. El gen líder (L) conduce o guía a la cadena de ARN a su paso por el retículo endoplásmico.

Los genes promotores de la transcripción (secuencia conservada que siempre se va a repetir, la secuencia o caja TATA) tienen 3 factores de transcripción, que son octámeros, y se llaman octámero1, octámero2, octámero3 (oct1, oct2 y oct3), que darán lugar a la transcripción. Regiones amplificadoras, Nf-kB.

Mecanismos de Regulación del Reordenamiento Genético

Hay dos genes: **RAGI y RAGII**. EL RAGI es el gen activador de la recombinación, pero ambos se encargan de codificar las recombinasas que se encargaran de mover los genes para que se produzca el reordenamiento. Se expresan en linfocitos preB y preT. Participan regulando tanto Igs como TRCs. No están presentes en células maduras. Hay mutaciones de los mismos que conducen a no llevar a cabo su función y a una inmunodeficiencia severa.

El reordenamiento justifica que haya tantos tipos de linfocitos T como de antígenos.

Mecanismos para Reordenamiento

• De aproximación lineal: Cada uno de los genes VDJ tiene al lado una secuencia de ADN conservada llamada SSR (secuencia de la señal de recombinación). SSR consiste en un heptámero palindrómico, en un espaciador variables de 23 pb y en un nonámero palindrómico. Hay otras secuencias con heptámero y nonámero complementario y un espaciador de 12 pb. Se curvan y se unen; ese encaje acerca a ambos genes, siguen actuando las recombinasas y se unen los genes.
• Para que se pueda mantener la transcripción: los genes amplificadores y los promotores deben estar cerca. Se crean bucles de DNA para aproximarse a ambas regiones.
• De aproximación espacial:

Principales Mecanismos en el Cambio del Isotipo

1. ARN: splicing alternativo: se producen cambios en el ARN tras producirse el transcrito primario. El primer linfocito B maduro que sale a sangre tiene en su reordenamiento los 2 genes constantes (Cu y Cd)–>IgM e IgD en su membrana. Tras el contacto con el antígeno la célula se activa y se diferencia a célula plasmática (tendrá la misma Ig que como receptor de membrana pero el fragmento no se transcribe y solo se traduce Cu). En el primer splicing se produce IgM porque se transcriben el C u y el C d, además de que se sintetiza el segmento de anclaje, pero en las respuestas secundarias no se va a transcribir el C u, sino que será un proceso de corte al azar que va a dar lugar a otras inmunoglobulinas.
2. Recombinación del cambio: También puede ocurrir que determinados genes sean eliminados a nivel de ADN El primer transcrito a veces directamente a nivel de ADN se elimina todo lo que no utilizado expresara la Ig global: pero en la mayoría expresan todos los elementos. Cuando desaparece ese ADN de la célula madre -> todas sus hijas quedaran comprometidas con ese isotipo.
3. Las citoquinas y su microambiente: Se debe al entorno que crean las citoquinas alrededor de las células mientras se produce el contacto con el antígeno. Ej: la presencia de isoleucina 4 favorece el hecho de que cambie el isotipo IgE.

Causas de la Diversidad

• Hay diferentes posibilidades de los segmentos V, D y J:

En las cadenas ligeras el número es más pequeño, pero se calcula de igual modo.

• A veces se producen pequeñas imprecisiones en las uniones de los segmentos V, D y J: que hacen que se produzcan solapamientos y así la Ig tendrá unas zonas variables distintas.
• Hipermutaciones somáticas: ocurren con mucha mayor frecuencia en Ig que en el resto de genes.
• Diversidad derivada de la unión entre las cadenas L y H: posibles combinaciones de cadenas pesadas y ligeras, por lo que dará 1010 a 1012.

Receptores y Mecanismos de la Inmunidad Innata

Receptores de Tipo TOLL (RTT)

Los **receptores de tipo toll** forman una familia de receptores para el reconocimiento de patrones conservados a lo largo de la evolución y expresados en numerosos tipos celulares, que ocupan un lugar esencial dentro de las respuestas inmunitarias innatas a los microbios. Se denominan así porque su estructura es similar a la proteína toll de *Drosophila*. El más común es el receptor de tipo TOLL4.

Su función es terminar de transmitir las señales de activación de la célula fagocítica, además de la formación de citoquinas (sobre todo de tipo pro-inflamatorio, porque su misión es implicar al resto de leucocitos para que acudan al foco de la inflamación).

Como mediadores de este tipo de receptor encontramos a CD14, a LPS o puede reconocer directamente al propio microorganismo patógeno.

LPS se une a secuencias conservadas de Gram -, ese receptor está formado por varios tipos de moléculas. Hay una proteína denominada LBP (LPS binding protein) que se une al LPS que va en la circulación y lo lleva al CD14. Si CD14 se une al LPS: la LBP se desprende y vuelve al plasma.

Tras la unión entre ambos se produce una primera señal que activa a otro receptor que forma parte del complejo.

Otro posible intermediario son los IRO (intermediadores reactivos de oxígeno).

El resultado funcional es la destrucción de los microorganismos.

Otras funciones efectoras de los macrófagos en receptores tipo TOLL:

• Oxidasa del fagocito -> Intermediarios reactivos de oxígeno -> destrucción de microorganismos.
• iNOS -> óxido nítrico-> destrucción de microorganismos.
• Citoquinas: (TNF, IL-12) -> inflamación y estimulación de la inmunidad adaptativa.

Receptores de Manosa

Los **receptores de manosa** son los receptores más conocidos de las lectinas de tipo C. Reconocen a los microorganismos de forma directa y se encargan de fagocitarlos en el fagosoma; el resultado final será la destrucción del microorganismo. La manosa está presente en la mayor parte de bacterias.

Receptores Fagocíticos

Los **receptores fagocíticos** son receptores que se unen a opsoninas. Son los principales receptores de neutrófilos (mayoritariamente) y se encargan de fagocitar a las células extrañas.

Receptores de Tipo Basurero o Scavenger

Los **receptores de tipo basurero o Scavenger** son captadores de sustancias oxidadas o de desecho.

Métodos de Destrucción de los Microbios Fagocitados

Fagocitosis y **Killing intracelular**: Los microorganismos se unen a los receptores de los fagocitos (pudiendo estos ser tanto receptores de manosa, como integrinas, receptores basurero o Lisosomas). Tras esto la membrana del fagocito rodea al microorganismo. Una vez el microorganismo ya se encuentra fagocitado, se produce la fusión del fagosoma con el lisosoma (con enzimas) y se da la activación del fagocito.

Por ejemplo, sirven para unir las LDLs (lipoproteínas de baja densidad). Cuando esas proteínas están oxidadas ya no sirven y son captadas por estos receptores, tras lo cual serán fagocitadas y destruidas.

Otros receptores van a participar en el proceso de formación de radicales libres. El proceso recibe el nombre de **estallido respiratorio** (respiratory burst). Este proceso les sirve a esas células para poder terminar de destruir a los patógenos reconocidos que se acaban de fagocitar.

En el estallido respiratorio se destruyen los microorganismos fagocitados por IRO y óxido nítrico, así como los microorganismos extracelulares y los microorganismos destruidos por las enzimas lisosómicas en los fagolisosomas.

La membrana fagocítica engloba a los agentes patógenos y se cierra en torno a ellos formando una vacuola, la cual se separa de la membrana celular y se fusiona con un lisosoma formando así el denominado FAGOLISOSOMA. El fagolisosoma se encarga de destruir el agente patógeno en el interior de la célula fagocítica.

(Estos lisosomas contienen enzimas del tipo de la elastasa, que son fundamentales en la destrucción de muchos microorganismos).

La fusión del fagosoma al lisosoma hace que también se activen enzimas como la oxidasa fagocítica. Esta enzima transforma el oxígeno molecular en radicales libres muy inestables (IROs) que sirven para atacar las paredes y membranas de agentes patógenos previamente fagocitados. Otra enzima presente en este fenómeno es la óxido nítrico sintasa inducible (INOS), la cual transforma la arginina en NO (radicales libres de nitrógeno, óxido nítrico). Ambas enzimas participan en la destrucción de los organismos en el interior del fagolisosoma, pero parte del ácido nítrico puede difundir al exterior del fagolisosoma e incluso difundir fuera de la membrana plasmática.

Esos radicales libres una vez secretados fuera también intentar lesionar a agentes patógenos que no hayan sido todavía fagocitados, pero si en un determinado momento se descontrola la infección se pueden formar un mayor número de radicales libres y pueden llegar a dañar a los propios tejidos causando lesión o inflamación de los propios tejidos.

*Interferón gamma*: es un potente activador de macrófagos que al unirse al receptor transforma a los macrófagos en supermacrófagos, capaces de eliminar a cualquier agente patógeno.

Funciones efectoras de los macrófagos en receptores del interferón (IFN-γ):

• Factores de crecimiento de fibroblastos, factores angiogénicos, metaloproteinasas -> Remodelado tisular
• Aumento de moléculas del HPC, coestimuladores -> Potenciación de la presentación de antígenos.

Receptores de las Células NK

Hay 3 tipos:

• Activadores: son los más importantes.
• Inhibidores.
• Receptor para el Fc de la IgG-III.

Normalmente un inhibidor es el que tiene como antígeno de unión MHC-I. En toda situación en la que una célula nk tenga ocupados sus dos receptores no se podrá activar, por lo que no podrá lisar la célula diana debido a que estará prevaleciendo la señal negativa. Por lo que ataca células nk que por un tiempo han perdido su receptor MHC-I.

Hay tumores que modifican el MHC I y hacen que desaparezcan de su membrana, en este caso sería beneficioso este mecanismo.

*Los macrófagos presentan antígenos, cosas que los linfocitos no.

En resumen el sistema de acción es el siguiente:

• Si el linfocito Nk no está activado: hay ausencia de destrucción de la célula, debido a que el receptor inhibidor esta unido al complejo.
• Si es linfocito Nk esta activado: se destruirá la célula infectada, debido a que el receptor inhibidor no está unido al complejo CPH de clase I. *CPH es un virus que infecta la célula (es un ejemplo).

Mecanismos de Lisis de LTc y NK

• *Muerte Por T citotóxicos o Nk*: Cuando están en contacto directo ambos tipos celulares forman unas proteínas perforantes, las perforinas, que perforan la célula diana poniendo en contacto el exterior con el interior celular y causan la muerte de la célula por shock osmótico.

Primero se da la exocitosis de los gránulos, seguido de una entrada de granzimas a través de los poros de perforina. Esto conlleva a una activación de las captasas, con la consiguiente apoptosis de la célula diana.

Las granzimas se encargan de acelerar la muerte de las células, ya que dichas granzimas son fragmentinas, que fragmentan el ADN de la célula diana y provocan que la célula muera por apoptosis.

• *Apoptosis de la célula diana mediada por los Fas ligandos* (FasL-Fas): la molécula de FasL del LTC interacciona con la de Fas de la célula diana, y se produce la apoptosis de la célula diana.

Sirve tanto para célula diana como para célula Nk (la cual activa la ruta de las captasas y es similar a las granzimas).

Moléculas de Adhesión

Integrinas

Las **integrinas** son heterodímeros constituidos por un dominio a-b. Hay 8 cadenas b y 20 cadenas a diferentes. Las cadenas b dan nombre de las subclases de integrinas: desde la integrina b1 hasta la integrina b8. Existen 21 tipos de integrinas diferentes.

Las funciones de estas integrinas son fundamentalmente: adhesión intercelular, coactivación, citotoxicidad celular, adhesión a la matriz extracelular, establecimiento de los linfocitos en los órganos linfoides, migración leucocitaria.

En reposo la mayoría de las integrinas tienen poca afinidad. Para que pueda actuar como el receptor del ligando debe recibir una señal que vendrá del interior de la célula (despolarización INSIDE -OUT). Dicha señal procede de otros receptores de membrana que irán en sentido contrario, por lo que despolariza a esa molécula de adhesión de fuera hacia adentro y así se abre la célula para poder unirse al ligando produciéndose una señal coactivadora de la célula (señal OUTSIDE-IN).

Se necesita la presencia de calcio y de magnesio en el medio para un correcto funcionamiento de las integrinas en los procesos de activación celular.

Integrinas b2: homólogo al CD18. El ligando son los ICAMs (molécula de adhesión intercelular), presentes en las superficies de otras células, y a su vez también son moléculas de adhesión. Está restringida a células del sistema inmunitario.

Integrinas b1: CD49 (para cadenas a) y CD29 para designar a la cadena b. Los ligandos son fundamentalmente proteínas presentes en la matriz extracelular: como la laminina, fibronectina o vitronectina. Pero también puede haber alguna proteína presente en la matriz intracelular: como la molécula de adhesión celular vascular de tipo I (VCAM-1), presente principalmente en la superficie de la membrana de los endotelios vasculares. Son importantes en el desplazamiento por la matriz extracelular en los procesos inflamatorios. No están restringidas en leucocitos como b2.

Lm: laminina; Fn: fibronectina; Vn: vitronectina.

Selectinas

Las **selectinas** están formadas por estructuras muy conservadas. Su estructura es la siguiente:

• Dominios de tipo lectina (en el extremo amino terminal).
• Dominios similares a receptores de proteínas del sistema del complemento (moléculas reguladoras), pueden haber dos o más.
• Dominios tipo factor de crecimiento epidérmico (EGF).

Las funciones son: favorecer la unión a hidratos de carbono presentes en la matriz extracelular, participar en el establecimiento de los linfocitos en órganos linfoides y participar en el proceso de migración leucocitaria desde el interior de los vasos hasta el interior de los tejidos. Pero a diferencia de las integrinas, las selectinas se encargan de la fijación inicial de los leucocitos (fijación LAXA al endotelio vascular) seguida del proceso de rolling (rodamiento) hasta encontrar un orificio entre dos células por el que puedan pasar.

Necesitan que haya expresión de selectinas; en reposo ya hay suficientes selectinas para que se produzca esa fijación.

El dominio de tipo lectina y EGF son los que actúan directamente con sus ligandos, el resto son los que separan de la MC y dan un cierto movimiento para que se puedan unir a sus ligandos respectivos.

En cuanto a los ligandos pueden ser de 3 tipos:

• Oligosacáridos tipo Sialil Lewis X u oligosacáridos Sialil Lewis A.
• Monosacáridos o polisacáridos fosforilados.
• Polisacáridos sulfatados, como la heparina o el fucoidan.

Las selectinas pueden ser de tres tipos:

• Leucocitaria (L): Selectina L se encuentra en leucocitos.
• Endotelial (E): Selectina E se encuentra distribuida en endotelio en reposo.
• Plaquetaria (P): selectina P se encuentra fundamentalmente en endotelio activado y en plaquetas.

Superfamilia de las Inmunoglobulinas

Usaremos la nomenclatura CD y la nomenclatura clásica.

• CD2: es expresada fundamentalmente por linfocitos T citotóxicos y por células NK, por tanto la unión de CD2 a su ligando (LFA3) va a ser muy importante en el proceso de citotoxicidad mediado sobre todo por linfocitos T citotóxicos y en menor medida por NK.
• CD54 o ICAM-1, tiene diferentes ligandos como LFA-1. Es fundamental para los procesos de activación celular, porque se necesita de la activación de las 3 moléculas de adhesión (ICAM-1, ICAM-2 e ICAM-3); expresan mayor cantidad de ICAM-3 para que se produzca la activación de la célula. La unión de ICAM-3 provoca una activación que se traduce en una mayor expresión de ICAM-2, el cual se une a mas LFA-1 y eso provoca expresión de ICAM-1; dicho ICAM-1 al unirse a su ligando es el que participa en la adherencia definitiva y la coactivación celular.
• ICAM: actúa en el proceso inicial de adhesión y generando señales de activación.
• VCAM-1: si se une a VLA-4 es importante en la adhesión definitiva de las células al endotelio vascular, y participa en la extravasación.
• CD31 o PECAM: se une a ligandos homotípicos (a otro CD31) o a otros ligandos diferentes (heterotípicos) presentes en los leucocitos. CD31 se concentra fundamentalmente en los puntos de unión entre las células endoteliales, pues parece que al unirse hacen que el citoesqueleto abra un orificio para que pueda entrar el leucocito, es decir, provoca la activación del citoesqueleto.
• CD8 presente en macrófagos o linfocitos T. CD4 o CD8 estabilizan la unión célula – célula.
• CD28 es una coactivadora importante, que se une a CD80 presente en macrófagos o a LB.

Migración Leucocitaria

Es un proceso que se da desde el interior de los vasos sanguíneos a los distintos tejidos.

El proceso de migración leucocitaria sigue una serie de pasos:

1. Agresión de un tejido
2. Mecanismos pro-inflamatorios: se encargan de aumentar la expresión tanto en endotelio vascular como de linfocitos que van llegando al foco de la inflamación. Están mediados por algunas citoquinas.
3. Las Selectinas se unen a sus ligandos respectivos y se da la unión laxa acompañada del proceso de rolling.

Esa expresión hace que se adhiera la célula al leucocito y quede adherido al endotelio vascular y a partir de ahí vaya rodando por el endotelio hasta encontrar un orificio. Se irán activando así otras moléculas de adhesión como la CD31 o la activación de las moléculas de adhesión de las integrinas.

1. Se produce la activación celular.
2. Expresión de un mayor número de moléculas acompañado de la activación de las integrinas, las cuales una vez activadas son las que favorecen la unión definitiva al endotelio vascular.
3. Proceso de extravasación y desplazamiento de la matriz extracelular hasta llegar al foco de la agresión.

Las integrinas junto a las células de la superfamilia de las Inmunoglobulinas hacen que se forme la unión fuerte y la posterior extravasación entre 2 moléculas endoteliales hasta llegar al foco de la agresión.

El tráfico leucocitario es mínimo en términos generales. Sin embargo, durante una inflamación aumenta la migración leucocitaria siguiendo los pasos descritos previamente.

Los primeros tipos celulares en llegar son los neutrófilos (primeras 24 h, predominando en las 12 primeras horas de la inflamación), tras las 12 primeras horas comienzan a aparecer los monocitos y los últimos en aparecer son los linfocitos.

Citoquinas (CK)

Familias de CK

• Factores de crecimiento celular: son factores que cuando están presentes en el medio hace que proliferen las células contra las que van dirigidas.
  • EGF: factor de crecimiento epidérmico.
  • FGF: factor de crecimiento de fibroblastos.
  • NFG: factor de crecimiento nervioso.
  • TGF: factor transformante del crecimiento.
  • HGF: factor de crecimiento de hepatocitos.
• Interleucinas: hay hasta 37 tipos.
  • Il1 (Interleucina1): citoquina iniciadora de la respuesta inmunitaria.
  • Il2: amplificadora de la respuesta inmunitaria.
• Factores estimuladores de colonias (CSF): como son Gm(granulocitos y monocitos), Epo (eritropoyetina), …
• Factores de necrosis tumoral: como TNFa: antivírica, antitumoral y bacteriostática.
• Interferones: de tipo I o de tipo 2 (?), con actividad antivírica y antitumoral.
• Quimiocinas: atraen células a los focos en los que se está produciendo la inflamación o el ataque.

Tipos de Receptores a los que se Unen

• Tipo 1: formador por uno o más dominios que contienen dos pares de residuos de cisteína conservados y además tienen otro dominio que contiene triptófano-serina-x-triptófano-serina. Este receptor es al que se unirán interleucina2, 11,…
• Tipo 2: también contienen un dominio con al menos un par de residuos de cisteína, pero no poseen la secuencia nombrada antes.
• Receptores del TNF: formados por la agrupación de varios dominios que contienen muchos residuos de cisteína. La linfotoxina es lo mismo que el TNF?.
• Receptores de la superfamilia de las inmunoglobulinas: el característico es la IL-1. Son Receptores de tipo serpentín: son dominios ?-transmembrana.

Según las Subunidades de los Receptores de Citoquinas

• Familia de receptores de la IL-2: cadena y común. Son Il-2, Il-15 e Il4.
• Familia de receptores del GM-CSF: cadena b común. Son Il-5 y GM-CSF.
• Familia de receptores de la IL-6: . Son IL-6 e IL-11.

Según su Función

• Hematopoyesis: Il-3, 5, 7, 9,11, GM-CSF, G-CSF y M-CSF.
• Respuesta inmune innata: Il-1 (a,b), 6,10 (19,20,22), 12, 18, 23, TNA-a e IFN-(a,b).
• Respuestas inmune adaptativa: Il-2, 4, 5, 10, 13, 16, TNF, TGF-b, GM-CSF.
• Proinflamatorias: Il-1, 6 e IFN-g
• Inmunosupresoras: Il-4,10 y 13.

CK de la Inmunidad Innata

Factor de necrosis tumoral alfa (TNFa): incrementar la cantidad de moléculas de expresión y de quimiocinas tanto en el endotelio vascular como en los leucocitos que están próximos. -> Su efecto supone un mayor reclutamiento de leucocitos al foco (potenciación de la respuesta inflamatoria).

• En cantidades bajas) provoca inflamación local,
• En cantidades moderadas, puede producir efectos sistémicos tanto en encéfalo, como en hígado y en médula ósea:

Si se secreta en cantidades moderadas puede llegar al cerebro y allí estimular al centro regulador de la temperatura liberando prostaglandinas y provocando que aumente la temperatura (aparece fiebre), por eso también se le denomina factor pirógeno endógeno.

También actúa sobre el hígado aumentando la actuación de proteínas en la fase aguda.

• En cantidades elevadas (concentración plasmática mayor o igual a 10-7) pueden provocar un shock séptico en el corazón, en vaso sanguíneo o afectar al hígado:

En cantidades muy elevadas se puede producir el shock endotóxico o séptico, aumenta mucho la frecuencia cardiaca y la contractilidad cardiaca, lo que se traduce con el tiempo en una insuficiencia cardiaca, llegando a veces al paro cardiaco.

Además, en el interior de los vasos se coagula la sangre, se estanca y el individuo muere por parada cardiorrespiratoria.

Produce más efectos endocrinos cuando se producen en cantidades muy elevadas. Las cantidades moderadas o elevadas mantenidas en el

tiempo producen caquexia (delgadez extrema) e hipoglucemia.
También puede llegar a producir apoptosis de dichas células en muchos casos al unirse al receptor.
La interleucina I se comporta igual que el TNF?, a excepción de que no produce apoptosis y que por sí sola no puede producir shock endotoxico. Ese shock lo produce al unirse al TNF.
La interleucina 6 tiene una actividad similar a IL1 y a TNF?, y junto con ellas dos es muy importante en la inducción de síntesis de proteínas en la fase aguda (son citocinas PROINFLAMATORIAS).
La IL-10 es antiinflamatoria; es supresora en términos generales, por otro lado estimula a las células B.
La IL-12, IL-18 y la IL-23 son estimulantes de las células Nk y de los linfocitos T citotoxicos.

El interferon a y b son antitumorales y antivíricos,

CK DE LA INMUNIDAD ADAPTATIVA  El interferon y aumenta la expresión de MHC-I y MHC-II -> es el activador más potente de macrófagos que existe. » Efectos y: – Activación de monocitos/macrófagos – Inhibición de la proliferación de Th2. –
Modulación de síntesis de Igs. – Modulación de la síntesis de citocinas. – Inhibición del crecimiento celular. – Inhibición de multiplicación de virus.

IL-4, IL-5, IL-10 o IL-13: son antiinflamatorias,

TFG b: es una inmunosupresión mas general (afecta a mas células).
Hay dos grupos de T colaboradores en función de las citocinas que producen:
Th1: producen interleucina II y factor de necrosis tumoral. Respuestas proinflamatorias. Median más respuestas de inmunidad celular.
Th2, Il-4, Il-5 y Il-6. Median respuestas de inmunidad humoral (bacterias y patógenos extracelulares). Respuestas antiinflamatorias.
En condiciones normales poseen de los dos tipos y se encuentran en equilibrio.

ID PRIMARIAS O CONGÉNITAS: defectos genéticos que resultan en una mayor susceptibilidad a infecciones. Frecuentemente se manifiestan precozmente, durante la lactancia o la infancia, aunque a veces se detectan clínicamente en fases posteriores de la vida. 

Deficiencia en adhesión leucocitaria tipo 1 (LAD-1, leukocyte adhesion deficiency type 1) Herencia autosómica recesiva Ausencia o expresión deficiente de las b2 integrinas (heterodímeros de las familias CD18 y CD11) por mutaciones en el gen de CD18. Las b2 integrinas incluyen a LFA-1 (CD11aCD18), Mac-1 (CD11bCD18) y p150,95 (CD11cCD18), que participan en la adhesión de los leucocitos a otras células, como las endoteliales, y la unión de los linfocitos T a las células presentadoras de antígeno.
Deficiencia en adhesión leucocitaria tipo 2 (LAD-2, leukocyte adhesion deficiency type 2) Herencia autosómica recesiva.Clínicamente similar a LAD-1, pero no causada por defectos en las integrinas. Ausencia de tetrasacárido sialil Lewis X en neutrófilos y otros leucocitos, necesario para la unión de E-selectina y P-selectina en el endotelio activado por citoquinas por una mutación en la proteína transportadora de GDP-fucosa al Golgi: incapacidad de síntesis de sialil Lewis X. Unión defectuosa de los leucocitos al endotelio, ausencia de rolling leucocitario y consiguiente reclutamiento deficitario a los lugares de infección.
Enfermedad granulomatosa crónica 2/3 de los casos muestran un patrón de herencia recesiva ligado al cromosoma X y los casos restantes son autosómicos recesivos.
Defecto en la producción del anión superóxido, un intermediario reactivo del oxígeno, que representa un mecanismo microbicida fundamental de los fagocitos. Está mediada por un complejo enzimático multicomponente denominado nicotinamina adenina dinucleótido fosfato (NADPH)-oxidasa (Phox) localizado en la membrana plasmática de los leucocitos
La oxidasa está compuesta por 6 subunidades, y una mutación en alguna de dichas subunidades causa inmunodeficiencias.
„» Las deficiencias congénitas de los componentes individuales de las vías clásica y alternativa del sistema del complemento, dan lugar a un conjunto de enfermedades de frecuencia relativamente baja. Las personas con deficiencias en estas funciones muestran una susceptibilidad elevada a las infecciones piógenas recurrentes por microorganismos que habitualmente son eliminados por fagocitosis y, en algunos casos, se asocian con enfermedades autoinmunes.
Cuando las deficiencias del complemento comprometen la formación del complejo de ataque a la membrana, asociado con la lisis de las bacterias fuera de los fagocitos, los pacientes también tienen aumentado el riesgo de infectarse con Neisseria.
Las micobacterias infectan a los macrófagos e inducen la secreción de Il-12, el cual actúa sobre su receptor atacando a los linfocitos e induce la secreción de interferón gamma. El interferón gamma se une a su receptor en los macrófagos e induce la STAT1 – matanza micobacteriana dependiente, así como la producción de IL-12 y de TNF alfa. -> Si el macrófago no llega a destruir a la bacteria se producen las infecciones.
ID COMBINADAS
Afectan tanto a la inmunidad celular como a la humoral. Un subtipo en el cual la mayoría de los linfocitos T están ausentes o son defectuosos se denomina ID combinada severa (SCID).
Se caracterizan por deficiencias en linfocitos T y B o únicamente en linfocitos T; es este último caso el defecto en la inmunidad humoral se debe a la ausencia de cooperación de los linfocitos T. Los niños con SCID suelen tener infecciones durante su primer año de vida. La neumonía por Pneumocystis jiroveci es muy común. Los pacientes mueren por estas infecciones si no son correctamente tratados
Aproximadamente el 50% de las SCID son autosómicas recesivas; el resto herencia ligada al cromosoma X.
Estos pacientes con SCID presentan: – Retraso en el crecimiento, diarrea y alteraciones cutáneas. – Ausencia de ganglios linfoides palpables. Timo radiológicamente indetectable. – Linfopenia T importante, con o sin linfocitos B. – Deficiencia en la proliferación de los linfocitos T en respuesta a mitógenos y antígenos. – Hipogammaglobulinemia profunda por falta de cooperación del compartimento T y, en algunos casos, por alteraciones intrínsecas de los linfocitos B. – Presencia muy frecuentemente de linfocitos T maternos, debido a implantación intrauterina de los mismos y a la imposibilidad de rechazarlos. Los linfocitos T maternos pueden dar lugar a GVHD.

ID CON DEFICIENCIA PREDOMINANTE DE ANTICUERPOS Mientras que los defectos en el desarrollo de los linfocitos T o de los linfocitos T y B contribuyen al desarrollo de SCID, defectos más restringidos a los linfocitos B resultan en desórdenes de la síntesis de anticuerpos-> es decir, este tipo de inmunodeficiencia afecta únicamente a los linfocitos B.
Algunos están causados por defectos en el desarrollo de los linfocitos B y otros por una activación anormal de los linfocitos B.
Hay 3 grandes grupos: – Ausencia total de Inmunoglobulinas – Déficit en inmunoglobulinas – Hiper-IgM

– AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA AL CROMOSOMA X Cuadro característico de deficiencia de anticuerpos, que comienza en los 2 primeros años de la vida. Se producen algunos casos con comienzo más tardío y fenotipo más leve.
Hechos clínicos peculiares son neutropenias severas, meningoencefalitis crónica por enterovirus ECHO, y, en ocasiones, infecciones características de ID celular.
Agammaglobulinemia y cifras muy bajas de linfocitos B circulantes.
Maduración, número y funciones de los linfocitos T generalmente normales
El diagnóstico puede ser molecular, o bien basarse en la ausencia de proteína BTK (tirosin kinasa de Burton) en monocitos o plaquetas detectable por Western-blot o citometría de flujo.
INMUNODEFICIENCIA VARIABLE COMÚN
Probable conjunto de cuadros de etiopatogenia diversa, que tienen en común hipogammaglobulinemia y fracaso de la producción de anticuerpos específicos. Algunos pacientes existe una reducción tanto en IgG como en IgA; en otros, los tres principales tipos (IgG, IgA e IgM) de inmunoglobulinas se pueden encontrar reducidos
Dado que la aparición de los síntomas y el diagnóstico es relativamente tardía, se han usado otros nombres para este trastorno incluyendo: agammaglobulinemia adquirida, agammaglobulinemia de aparición adulta, o hipogammaglobulinemia de aparición tardía
El número de células B circulantes y su capacidad para responder in vitro a distintos estímulos son variados, indicando la existencia de diversos trastornos en la maduración y/o diferenciación de los linfocitos B.
Alteraciones muy frecuentes (50%) en el compartimento de los linfocitos T (linfopenia T, defectos de proliferación, de producción de citocinas y de capacidad cooperadora, disminución de la expresión de CD40L, aumento de células con fenotipo supresor): posible contribución a la hipogammaglobulinemia.
Cuadro de infecciones típicas de ID humoral, con algunas excepciones.
Incidencia muy alta de autoinmunidad (citopenias autoinmunes, artritis reumatoide, LES, vasculitis, enfermedad inflamatoria intestinal, etc.)
Incidencia alta de tumores, especialmente linfomas B y cáncer gástrico.
Incidencia alta de enfermedad linfoproliferativa no maligna (esplenomegalia, hiperplasia linfoide intestinal, mediastínica o periférica).
ID causadas por defectos en la activación de linfocitos T y B
OTRAS ID primarias bien caracterizadas: Patologías en las que la inmunodeficiencia es un componente importante, pero no exclusivo.

– SÍNDROME DE WISKOTT-ALDRICH Herencia recesiva, ligado a cromosoma X. 1-10/1.000.000 varones nacidos. Aparece en la infancia o niñez temprana.
Manifestaciones clínicas: eczema, infecciones recurrentes y a menudo inusuales o no respondedoras (principalmente otitis, neumonías y sinusitis) y microtrombocitopenia (plaquetas en menor número y de menor tamaño)
Mutaciones en el gen de la proteína WASP (Wiskott-Aldrich Syndrome Protein), localizada en el citoplasma de todas las células sanguíneas. Función no totalmente conocida, implicada en la transducción de señales de la reorganización del citoesqueleto
Linfopenia progresiva, más marcada en los linfocitos T. Descenso progresivo de la IgM sérica
Patologías autoinmunes pueden estar presentes (vasculitis severa, glomerulonefritis).
Muerte en la infancia tardía o entre 2-4 décadas de la vida, a menudo por linfoma

– ATAXIA-TELANGIECTASIA Herencia autosómica recesiva. 1/40.000-100.000 nacimientos
Afecta al sistema nervioso y al sistema inmune, entre otros. Se caracteriza por una dificultad progresiva para coordinar los movimientos (ataxia) que comienza usualmente antes de los 5 años. También apraxia oculomotora y hablar balbuceante. Las dilataciones de capilares pequeños y de los vasos (telangiectasias) son también características de esta patología
Inmunodeficiencia en un 70% de los casos sin un patrón definido. Igs séricas disminuidas (IgG2, IgG4, IgA, IgE ausentes o bajas). Número y función de linfocitos T circulantes están disminuidos. Infecciones pulmonares crónicas, leucemias, linfomas, sensibilidad extrema a exposición a radiaciones.
Mutaciones en el gen ATM. Proteína que interviene en el control del ciclo celular y en la reparación del ADN. Las mutaciones reducen o eliminan su función, causando inestabilidad y muerte celular, especialmente en las células del cerebelo.
„» ID asociadas o secundarias a otros defectos genéticos

HIPERSENSIBILIDAD TIPO I Los antígenos causantes son antígenos ambientales no microbianos . linfocitos CD4+ TH2 „ IgE „mastocitos y basófilos
Mastocitos y basófilos activados liberan mediadores que incrementan la permeabilidad vascular, causan vasodilatación y contracción bronquial y de la musculatura lisa visceral
Esta reacción se denomina hipersensibilidad inmediata (inicio rápido, minutos después del encuentro con el Ag). Se sigue de una respuesta inflamatoria de desarrollo más lento (reacción de fase lenta), caracterizada por la acumulación de neutrófilos, eosinófilos, macrófagos y linfocitos CD4+ TH2. El término hipersensibilidad inmediata se usa comúnmente para describir la combinación de las reacciones inmediata y tardía.
„Genera las Alergias : activación de linfocitos TH2 y la producción de IgE.  los individuos atópicos desarrollan respuestas TH2 intensas y sintetizan IgE tras la exposición a estas sustancias potencialmente alergénicas. La secuencia típica de eventos en la hipersensibilidad inmediata consiste en: – exposición al antígeno – activación de linfocitos TH2 y linfocitos B específicos – producción de IgE – unión de IgE a los FcR de los mastocitos (sensibilización) – activación de los mastocitos por re-exposición al antígeno – liberación de los mediadores por parte del mastocito

Existe una importante predisposición genética a presentar hipersensibilidad inmediata. Son muchos los genes asociados a la atopia, que influyen en los diferentes pasos y en el desarrollo de las reacciones de hipersensibilidad inmediata Los antígenos que desencadenan la hipersensibilidad inmediata (alérgenos) suelen ser proteínas y sustancias químicas habituales en el medio ambiente. Las citoquinas producidas por los linfocitos TH2 son responsables de muchas de las características de la hipersensibilidad inmediata. La hipersensibilidad inmediata es el prototipo de patología mediada por linfocitos TH2, mientras que la hipersensibilidad retardada es el prototipo de reacción TH1
Las manifestaciones clínicas y anatomopatológicas de la hipersensibilidad inmediata consisten en una reacción vascular y del músculo liso que ocurre con una gran rapidez tras exposiciones repetidas al alérgeno (reacción inmediata) y una reacción inflamatoria tardía. Todas estas reacciones pueden deberse a la activación de los mastocitos por la IgE,

dependiendo de los tejidos afectados, tales como las alergias cutáneas (rash), alergias mucosas, dolor abdominal, congestión de los senos, constricción bronquial, diarrea y shock sistémico. anafilaxixs. „» Reacción alérgica: Reacción inmediata: cambios vasculares y musculares dependientes de IgE y mastocitos: habones (tumefacción blanda debida al edema) y eritema (debido a la congestión vascular)
Reacción de fase tardía: 2-4 horas después de la reacción inmediata, se produce acumulación de leucocitos inflamatorios (neutrófilos, eosinófilos, basófilos y linfocitos TH2). La inflamación es máxima a las 24 horas y cede de forma gradual
– En el caso del ASMA:

HIPERSENSIBILIDAD TIPO II
Mediada por anticuerpos (IgM, IgG) dirigidos contra Ag de la superficie celular o de la matriz extracelular.
El daño tisular en la hipersensibilidad tipo II se debe a tres mecanismos principales: 
– los Abs unidos a la superficie celular pueden opsonizar directamente a las células o activar al sistema del complemento y producir mediadores que actúan como opsoninas. Estas células opsonizadas son fagocitadas y destruidas por fagocitos que expresan receptores de Fc (anemia hemolítica autoinmune, hemólisis en reacciones tras transfusiones) 
– los Abs depositados reclutan neutrófilos y macrófagos a través de sus receptores de Fc, son activados y liberan sus enzimas lisosomales y otros metabolitos que causan daño tisular (glomerulonefritis) 
– los Abs se unen a receptores específicos u otras proteínas, interfiriendo con las funciones normales de dichos receptores o proteínas (miastemia gravis, enfermedad de Graves)

HIPERSENSIBILIDAD TIPO III
Mediada por anticuerpos que forman inmunocomplejos circulantes que se depositan en los tejidos (principalmente en los vasos sanguíneos). Los Anticuerpos pueden ir dirigidos contra Ags propios o extraños.
La patología depende del lugar donde se depositan los IC, no del tipo celular antigénico. Estas patologías suelen afectar a múltiples órganos y tejidos, aunque algunos son más susceptibles (riñones, articulaciones).
Los IC se producen durante las respuestas inmunes normales. Causan patologías sólo cuando se producen en cantidades elevadas y no son eliminados de forma eficaz.
La cantidad de IC depositados en los tejidos está determinada por la naturaleza del IC y las características del vaso sanguíneo. Los IC pequeños no son fagocitados y tienden a depositarse en los vasos con mayor frecuencia que los IC mayores, que normalmente son eliminados por los fagocitos.
Los IC con Ag catiónicos se unen con alta avidez a componentes cargados negativamente de las membranas basales de los vasos sanguíneos y de los glomérulos renales. Estos IC producen daños tisulares graves y duraderos.
Los IC pueden depositarse en cualquier vaso pequeño del organismo. Estos IC pueden unir a los receptores Fc de mastocitos y leucocitos, activando la liberación de citoquinas y mediadores vasoactivos, que lleva al depósito de más IC al incrementar la permeabilidad y el flujo sanguíneo
Muchas patologías inmunológicas sistémicas están causadas por el depósito de IC: SLE, poliarteritis nodosa,..
Mediada por anticuerpos que forman inmunocomplejos circulantes que se depositan en los tejidos (principalmente en los vasos sanguíneos).

HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV  Causada por linfocitos T que inducen reacciones de hipersensibilidad retardada o lisis directa de las células diana.  Las reacciones de hipersensibilidad retardada se desencadenan por linfocitos T CD4+ TH1 y linfocitos T CD8+. Ambos tipos de células producen citoquinas que activan a los macrófagos (IFNg) e inducen inflamación (TNF) -> inflamación crónica.
Los linfocitos T CD8+ citotóxicos destruyen directamente a las células diana que portan Ag en su MHC I; estos Ag pueden ser propios o exógenos.
La importancia de los linfocitos T en estas patologías se ha demostrado por la presencia de linfocitos T en las lesiones y por el aislamiento de linfocitos T específicos de antígenos propios en la sangre de estos pacientes.
Muchas patologías órgano-específicas estás causadas por la interacción de linfocitos T autorreactivos con antígenos propios y la consiguiente liberación de citoquinas: artritis reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes tipo I.
Las reacciones de los linfocitos T ante microorganismos y otros Ag extraños también pueden desencadenar inflamación y daño tisular en los lugares de infección o de exposición al Ag.
Ć Mycobacterium tuberculosis -> granulomas
ƒÜ Sensibilidad por contacto -> hiedra, roble, látex

La hipersensibilidad retardada se debe principalmente a la activación de linfocitos T, principalmente CD4+, y se desarrolla 24-48 horas después del encuentro con el Ag. Los humanos pueden sensibilizarse por infecciones microbianas, por sensibilización de contacto contra agentes químicos o ambientales, o por inyección intradérmica o sc de proteínas antigénicas. Las exposiciones subsiguientes al mismo Ag desencadenan la reacción.
Proceso de la infección: Primero se da la sensibilización ( por infección primaria o inmunización), entre 1 y 2 semanas después se inyectan antígenos por vía intradérmica y por último de da la reacción DTH (entre 24 y 48 horas después).
– 4 horas después de la inyección del Ag, los neutrófilos se acumulan en los capilares de la zona de inyección

– 12 horas: el sitio de inyección se infiltra de linfocitos T y monocitos, depósitos de fibrina -> induración (detectable a las 18 horas, máxima 24-48)

Se pueden desarrollar reacciones de hipersensibilidad retardada crónicas si se origina una respuesta TH1, activadora de macrófagos, pero ineficaz para eliminar los microorganismos fagocitados -> granulomas

AUTOINMUNIDAD: La autoinmunidad resulta de un fallo en los mecanismos de tolerancia de los linfocitos B o T. Algunos de los mecanismos que se asocian con reacciones autoinmunes son los siguientes: – Defectos en la selección negativa de linfocitos B o T – Número escaso o funciones deficientes de los linfocitos T reguladores – Apotosis deficiente de los linfocitos T maduros autorreactivos – Función inadecuada de los receptores inhibitorios – Activación de las CPA que resulta en activación excesiva de los linfocitos T

Los factores que más influyen en el desarrollo de autoinmunidad son la susceptibilidad genética y los factores ambientales (infecciones, daños tisulares) .

Las enfermedades autoinmunes pueden ser sistémicas u órgano-específicas. Diferentes mecanismos efectores son responsables del daño tisular en diferentes enfermedades autoinmunes. Las enfermedades autoinmunes tienden a ser crónicas, progresivas, y auto-perpetuantes.
„« Factores genéticos: – Asociación de determinados alelos de MHC – Polimorfismos de genes no MHC – Defectos en genes únicos

„« Infecciones: Activación de CPA tisulares que resulta en la activación de linfocitos T no específicos por el patógeno, si no autorreactivos.
El microorganismo presenta Ags muy similares o que mimetizan los Ags propios del huésped, resultando la reacción inmune frente al microorganismo en una reacción contra los Ag propios (fiebre reumática: tras infección de streptococos, anticuerpos anti-proteínas del miocardio)
SLE (Lupus eritromatoso): /Artritis Reumatoide: