Inhibidores de la Síntesis de ARN

Los antibióticos que inhiben la síntesis de ARN (ácido ribonucleico) provocan la muerte bacteriana. Se clasifican en dos tipos principales:

• Los que alteran el funcionamiento de la ARN polimerasa (como la Rifamicina B).
• Los que interaccionan con los ribosomas.

Rifamicina B

La Rifamicina B es un antibiótico que inhibe la acción de la ARN polimerasa. Es un compuesto natural complejo. Su mecanismo de acción consiste en unirse a la subunidad beta de la ARN polimerasa, impidiendo que la enzima se una al ADN e inhibiendo la transcripción del ARNm. Esto, a su vez, impide la síntesis de proteínas. Derivados de la Rifamicina B incluyen la Rifampicina y la Rifamicina SV.

Inhibidores que Interactúan con el Ribosoma Procariota

Estos antibióticos se unen a subunidades específicas del ribosoma procariota:

• Subunidad 30S:
  • Aminoglucósidos: Bloquean el centro de descodificación al unirse a la subunidad 16S del ARNr.
  • Tetraciclinas: Bloquean la acomodación del aminoacil-ARNt después de la descodificación.
• Subunidad 50S:
  • Anfenicoles: Bloquean el sitio de transferencia del peptidilo al inhibir la peptidiltransferasa.
  • Macrólidos: Bloquean el canal de salida de la cadena polipeptídica.

Tetraciclinas

Mecanismo de acción: Las tetraciclinas inhiben la biosíntesis de proteínas bacterianas. Bloquean la acomodación del aminoacil-ARNt después de la descodificación en la subunidad 30S. Esto impide la unión del aminoacil-ARNt en el sitio A y, por lo tanto, no se puede formar el nuevo enlace peptídico al inhibirse la acción de la peptidiltransferasa. La unión de la tetraciclina con el esqueleto del ARNm se produce mediante un enlace de coordinación con un átomo de magnesio (Mg²⁺) estabilizado por enlaces de hidrógeno.

Estructura química: Las tetraciclinas son moléculas anfóteras con un grupo básico y otro ácido. Si hay un alcohol en la posición 6, la molécula es inestable en el medio y se degrada. Las tetraciclinas de primera generación tienen un grupo hidroxilo (-OH) en la posición 6 (las de segunda generación, llamadas 6-desoxitetraciclinas, no lo tienen). Esto no afecta a la actividad, pero sí a la estabilidad por vía oral. La presencia del -OH las hace inestables en medio ácido y básico, formando un compuesto inactivo. Por lo tanto, las tetraciclinas de primera generación no se administran por vía oral.

Desactivación en medio ácido: El ácido bencílico se protona y se deshidrata, formándose un doble enlace que favorece una doble tautomería ceto-enólica en la zona de unión al Mg²⁺. Esto impide la interacción con el magnesio y la molécula se vuelve inactiva.

Desactivación en medio básico: La molécula es inestable. En el laboratorio, al manipularse, se forma un alcóxido que puede atacar al carbonilo de la parte inferior, produciendo la ruptura del enlace carbono al tener una estructura de beta-dicarbonilo. El enol pasa a la forma ceto, formando la isotetraciclina (una lactona flexible que no puede interaccionar con el ribosoma y, por lo tanto, es inactiva).

Relación estructura-actividad (REA): El farmacóforo de las tetraciclinas comprende las posiciones 1, 2, 3, 4, 10, 11, 11a, 12 y 12a.

• Posiciones 1, 10, 11, 11a y 12: No se pueden modificar, ya que esta zona interacciona con el Mg²⁺. Si se rompe esta interacción, la molécula deja de ser activa.
• Posición 2: Es la función principal. Si se modifica, se pierde la actividad.
• Posición 3: Cualquier modificación conduce a la ausencia de actividad.
• Posición 4: No se pierde del todo la actividad, sino que se retiene o modula.
• Posición 5: Se pueden introducir sustituciones y la molécula seguirá siendo activa.
• Posición 5a: La pérdida del protón junto con la pérdida del -OH del carbono 6 da lugar al producto de degradación inactivo.
• Posición 6: Siempre es mejor eliminar el -OH, e incluso el metilo, ya que esto confiere una mayor estabilidad en medio ácido y básico.
• Posición 7: Se puede sustituir por halógenos o sustituyentes más grandes, y la actividad se mantendrá.
• Posición 8: Es difícil de sustituir desde un punto de vista químico.
• Posición 9: Al estar tan cerca de la zona inviolable, la introducción de un sustituyente grande como cloro (Cl) o metilo (CH₃) interferirá con la posición 10, donde se produce la interacción con el Mg²⁺, disminuyendo la actividad.
• Posición 12a: La actividad disminuirá si se elimina o epimeriza el -OH.

Aminoglucósidos

Mecanismo de acción: Los aminoglucósidos inhiben la síntesis proteica bacteriana. Bloquean el centro de descodificación en la subunidad 30S al unirse a la subunidad 16S del ARNr. Están formados por una ribosa unida a tres aminoglucósidos. Son moléculas polares de origen natural, como la Estreptomicina, la Paramomicina y la Gentamicina C1.

El sitio de unión está poco conservado entre bacterias y eucariotas, lo que afecta al ribosoma. No se administran por vía oral debido a su estructura compleja. Son de uso hospitalario y tienen un amplio espectro de acción. Limitaciones: Pueden producir resistencia porque las bacterias acetilan los grupos amino y -OH que forman enlaces de hidrógeno.

Cloranfenicol

Mecanismo de acción: El cloranfenicol inhibe la síntesis de proteínas bacterianas. Bloquea la enzima peptidil transferasa al unirse a la subunidad 50S del ribosoma, evitando la formación del enlace peptídico. El sitio de unión está poco conservado entre bacterias y procariotas. La interacción se produce mediante enlaces de hidrógeno y se necesitan dos átomos de Mg²⁺ adicionales para estabilizar la unión. Presenta un problema farmacocinético, ya que el grupo nitro se degrada por acción de las nitroreductasas, pasando a nitroso y luego a amina.

Macrólidos

Los macrólidos son macrolactonas con muchos carbonos asimétricos. Tienen un esqueleto «aplastado» y tridimensionalmente «arrugado». Mecanismo de acción: Se unen a la subunidad 50S del ribosoma, taponándolo debido a su conformación tridimensional compleja. Forman múltiples enlaces de hidrógeno y bloquean el canal de salida de la cadena peptídica. Ejemplos: Azitromicina, Eritromicina y Roxitromicina.

Desactivación de la eritromicina en medio ácido: Los macrólidos de primera generación, como la eritromicina, no pueden tomarse por vía oral porque se desactivan en medio ácido. Esto se debe a la formación de dos ciclos intramoleculares que hacen que el «tapón» sea más pequeño que el «agujero». Las interacciones son más débiles y las bacterias presentan altos niveles de resistencia. Además, la absorción es errática y producen intolerancia gástrica.

Cetólidos

Los cetólidos, como la Telitromicina, son antibióticos de amplio espectro, utilizados para tratar bronquitis y neumonías. Son derivados sintéticos de los macrólidos. Relación estructura-actividad (REA) y modificaciones:

• Cadena lateral de carbaril en C11-C12: Aumenta la actividad frente a los ribosomas, ya que se reorganizan para unirse a ellos. Esto mejora la actividad antibacteriana y las propiedades farmacocinéticas al no degradarse.
• Metoxi en C6: Aumenta la estabilidad en medio ácido, mejorando la biodisponibilidad oral.
• Función ceto en C3: Evita la inducción de resistencia y aumenta la actividad antibacteriana.

Linezolid/Oxazolidinona

El Linezolid es un antibiótico de síntesis del tipo oxazolidinona. Bloquea la iniciación de la síntesis proteica al unirse al sitio P de la subunidad 50S del ribosoma, impidiendo que se asocie a la subunidad 30S y, por lo tanto, al complejo de iniciación.