Mecanismos de acción de los antibióticos

Imagina que vas a la casa de una bacteria. Dentro, hay trabajadores que están rompiendo la pared y se hidratan con leche (beta-lactámicos). Ellos rompen la pared como penitencia porque «pecamos» (penicilinas, cefalosporinas, carbapenemas y monobactámicos).

A un lado de la casa está Batman (bacitracina) en un banco (vancomicina) fumando un fósforo (fosfomicina) -> inhiben la síntesis de la pared.

Entras a la casa y hay una piscina, donde está Polly Pocket (polimixina) -> actúa en la membrana celular.

Dentro de la casa, ves dos cocinas: la 50S, que es más grande, y la 30S, que es más pequeña (ribosomas).

Entras a la 50S, pero está llena de gente: están Lincoln (lincosamidas), dos amigas que se llaman Clara y Nicol (cloranfenicol) y gente con un uniforme de «Makro» (macrólidos).

Intentas ir a la cocina 30S, pero hay un fisicoculturista que te impide la entrada (aminoglucósidos), además de una señora con grandes pechos con su triciclo (tetraciclinas).

Hay una puesta con una clave, donde se rifan una piscina (rifamicina), un kino (quinolonas) y tickets del metro (metronidazol). (Afectan a los ácidos nucleicos)

La casa queda al lado de la playa (ácido fólico), en la orilla hay olas enormes y hay alguien surfeando (sulfamidas) y está tu prima (trimetoprima).

Pruebas de susceptibilidad a los antimicrobianos

CIM = concentración inhibitoria mínima (% de medicamento que inhibe el crecimiento entre 18-24 horas)

CBM = concentración bactericida mínima (% menor de medicamento para matar el 99,9% de la población)

• Test de dilución por caldo: prueba de susceptibilidad a los antimicrobianos en medio líquido (caldos con concentraciones crecientes, CIM y CBM se miden por turbidez).
• Test de Kirby-Bauer: antibiograma con sensidiscos en agar Mueller-Hinton. Entrega datos cualitativos (sensible, intermedia o resistente, halos de inhibición).
• E-Test: se utilizan tiras de papel con antibióticos a % crecientes graduadas (semi cuantitativo, hélices de inhibición).

Espectro de acción

• Amplio espectro: actúan sobre más organismos, de rápida acción y coste barato, generan resistencia bacteriana más fácilmente (IAAS). Ej: tetraciclina, cloranfenicol.
• Espectro intermedio: mayoría de antimicrobianos, actúa frente a un número limitado de especies. Ej: macrólidos (azitromicina) y aminoglucósidos (gentamicina).
• Espectro reducido: eficaz a un número limitado de especies, de difícil acceso y costoso. Ej: glucopéptidos (vancomicina).

Patogenicidad bacteriana

Exposición al patógeno -> adherencia a la piel o mucosas -> invasión por el epitelio -> colonización y crecimiento (producción de factores de virulencia) -> toxicidad (toxinas que afectan de forma local o sistémica) o invasividad (crecimiento en tejido expuesto y distante) -> daño al tejido/enfermedad.

Virulencia: se estima por métodos experimentales, determinando su unidad de dosis letal (LD50), que es la dosis de bacterias suficiente para matar el 50% de los animales testeados. Las más virulentas son capaces de matar el 100% de las poblaciones con pocas concentraciones.

Atenuación: es cuando un patógeno disminuye su capacidad de virulencia, aumentando el LD50. Sirve para desarrollar vacunas. Se pueden atenuar mutando sus islas de patogenicidad, alterando su medio de forma negativa o manteniéndolas en el laboratorio mucho tiempo.

Adherencia: primer paso para desarrollar una patología, se accede al tejido de infección por adherencia a las células epiteliales. La interacción ocurre por moléculas específicas.

Invasividad y toxicidad: toxinas citolíticas son solubles, dañan la membrana citoplasmática del hospedero causando lisis.

Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus tiene toxinas exfoliativas que producen enfermedades en la epidermis. Las enterotoxinas producen enfermedades gastrointestinales o intoxicación en alimentos. La toxina-1 tiene actividad pirógena (fiebre). Las enterotoxinas y la toxina-1 son superantígenos (molécula que, si es reconocida por anticuerpos o linfocitos, produce respuestas exageradas en el sistema inmune).

Enzimas

• Coagulasa (fibrinógeno a fibrina, adhesina).
• Catalasa (peróxido de hidrógeno a agua y oxígeno).
• Hialuronidasa (destruye la matriz celular, hidroliza el tejido conectivo por su contenido de ácido hialurónico).
• Fibrinolisina (disuelve la fibrina).
• Lipasas (hidroliza lípidos).
• Nucleasas (hidroliza ADN).
• Penicilasa (hidroliza penicilinas, las hace resistentes).

Enfermedades causadas por toxinas de Staphylococcus aureus (gram +)

• Síndrome de piel escaldada (Síndrome de Ritter): eritema peribucal localizado, se extiende al cuerpo en 2 días. Signo de Nikolsky positivo, aparición de vesículas cutáneas y ampollas, descamación epitelial.
• Impétigo buloso o de ampollas: lesión común en tronco y nalgas, ampollas flácidas con fluido color miel, signo de Nikolsky negativo, ampollas contienen bacterias. Su recuperación no deja cicatrices.

Enfermedades causadas por invasividad

• Osteofoliculitis: pústula subcornea rodeada de un halo inflamatorio con un pelo central, la lesión no deja cicatriz.
• Foliculitis en la base del párpado (orzuelo): los estafilococos no infectan heridas de pacientes inmunocompetentes, excepto cuerpos extraños, edema, eritema, dolor intenso, acumulación de material purulento (pus). Se trata sacando el cuerpo extraño, drenar y limpiar, usar antibióticos solo si hay síntomas sistémicos.
• Foliculitis extendida y profunda: forúnculo: área firme, inflamada, sensible de color rojo o rosáceo, se siente como un globo lleno de agua o quiste con el paso del tiempo, se drenan espontáneamente o luego de intervención quirúrgica. Frecuente en cara, cuello, axila, nalgas y muslos.
• Foliculitis extendida hasta tejido subcutáneo: carbunco: alto número de fístulas, bacteriemia estafilocócica, presenta síntomas sistémicos (escalofríos, fiebre). Frecuente en mismas zonas de arriba.

Staphylococcus pneumoniae (gram +)

Factores de virulencia de colonización y migración

• Adhesinas.
• Proteasa IgA secretora.
• Neumolisina (destruye células del epitelio ciliar).

Destrucción tisular

• Ácido teicoico y fragmentos de peptidoglicano (activan la vía alternativa del complemento, proteína C reactiva).
• Neumolisina (activa la vía clásica del complemento).

Supervivencia a la fagocitosis

• Cápsula.
• Neumolisina (suprimir la actividad oxidativa fagocítica).

Invasividad

• Coloniza el epitelio nasofaríngeo.
• La transmisión exógena ocurre por gotas respiratorias (aerosoles) de enfermo o portador.

Patogenia

• Coloniza el tracto respiratorio superior por factores de adherencia.
• Invasividad de tejidos (proteasa IgA a traspaso, cápsula y neumolisina a diseminación).
• Peptidoglicano y ácidos teicoicos son inflamatorios.

Manifestaciones clínicas

• Neumonía: tos dolorosa con flemas amarillentas o verdosas, a veces esputo con sangre. Fiebre con escalofríos y temblores, dolor torácico agudo/punzante que empeora respirando profundamente o con la tos, respiración rápida y superficial, dificultad respiratoria. Cambio de densidad en los lóbulos inferiores, en niños y ancianos puede haber bronconeumonía. Abscesos en raras veces.
• Otitis media: dolor en los oídos, agitación, cambios de apetito o sueño, fluido saliendo de los oídos, dificultad para oír, fiebre, inflamación en la región retroauricular.
• Sinusitis: moco espeso en abundancia, congestión nasal, sensación de pesadez en la cara, dolor en ojos, frente o la cara, tos por caída de moco a la garganta, decaimiento y debilidad corporal, fiebre. Existe aguda y crónica.
• Bacteriemia: focos a distancia. Endocarditis, osteomielitis, meningitis (inflamación de tejidos cerebrales y médula espinal, alta tasa de mortalidad, deja secuelas).

Corynebacterium diphtheriae (gram +)

Toxina AB: se une a la membrana celular, realiza corte proteolítico, la sección A ingresa a la célula, bloquea la transferencia de aminoácidos a la cadena polipeptídica e inhibe la síntesis de proteínas.

Clostridium botulinum (gram +)

Forma esporas en el suelo.

Neurotoxina AB: la toxina botulínica bloquea el paso de Ach (induce contracción) en los músculos, falta de estimulación en las fibras musculares y parálisis flácida (músculo relajado de forma permanente). Puede crecer en la piel o en alimentos mal preservados. La muerte por botulismo provoca falla respiratoria (parálisis muscular).

Clostridium tetani (gram +)

Forma esporas en el suelo.

Neurotoxina AB: se une a la interneurona evitando la liberación de glicina, no hay señal inhibitoria para la neurona motora, libera Ach constantemente. Es irreversible. Crece en el cuerpo en heridas cortopunzantes o anóxicas. La bacteria no invade el cuerpo, pero la toxina se distribuye a las neuronas causando parálisis espástica y muerte.

Vibrio cholerae (gram -)

Enterotoxina AB: la subunidad B se une al glicolípido GM1 en las células epiteliales intestinales. La subunidad A entra a la célula y activa la proteína adenilil ciclasa, induce la síntesis de cAMP (regulación del balance iónico), estimula la secreción de Cl- y HCO3 hacia el lumen. Su enfermedad es el cólera, causando pérdida masiva de fluidos, diarrea, deshidratación y pérdida de electrolitos.

Enterobacteriaceae

Endotoxinas (lípido A, participan en manifestaciones sistémicas como activación del complemento, liberación de citoquinas, leucocitosis, trombocitopenia, coagulación vascular diseminada, disminución de la circulación periférica, fiebre, shock, muerte), cápsula (protección de la fagocitosis), variación de fase antigénica (escape del sistema inmune K y H), sistema de secreción de tipo III (efectores directo al citoplasma del hospedero), secuestro de factores de crecimiento (entero y aerobactina compiten por hierro in vivo), resistencia.

Escherichia coli (gram -)

Bacilo corto, sin agrupación, anaerobio facultativo, fermentador (incluye lactosa), oxidasa (-), sensible a la desecación, nitrato reductasa (+). Sus factores de virulencia son adhesinas y exotoxinas.

Cuadros clínicos de E. coli

• Septicemia.
• Infecciones urinarias (bajas, cistitis, pielonefritis, prostatitis).
• Meningitis neonatal (antígeno K1).
• Infecciones intraabdominales.
• Gastroenteritis (se adquiere de forma exógena. Diferentes cepas producen diferentes factores de virulencia y efectos).

Gastroenteritis

• EPEC: secreta biopelículas, produce cambios en el citoesqueleto.
• EHEC: secreta toxina Stx, produce diarrea constante, destruye el epitelio renal. Si migra a los riñones, produce síndrome hemolítico urémico.
• ETEC: se une a las microvellosidades sin cambiarlas, produce 2 toxinas (termoestable y termolábil).
• EAEC: secreta biopelículas en el enterocito y secreta toxinas.
• EIEC: secreta invasinas, entra y se multiplica, pasa de célula a célula.
• DAEC: secreta adhesinas que modifican las microvellosidades.

Salmonella (gram -)

Posee ciclo infectivo y especificidad de hospedero. En humanos, la más común en causar enfermedades es Salmonella enterica.

• Salmonelosis: diarrea, dolor abdominal, fiebre, vómitos, deshidratación, dolor de cabeza, etc. Reservorio en heces de animales domésticos, de vida libre y humanos.
• Fiebre tifoidea o entérica: causada por Salmonella typhi. Septicemia, dolor de cabeza, fiebre alta y continua, esplenomegalia (bazo más grande), hepatomegalia (hígado más grande), dolor abdominal. Reservorio en heces de personas infectadas y agua contaminada.
• Fiebre paratifoidea: causada por Salmonella paratyphi. Bacteriemia, dolor de cabeza, fiebre continua, dolor abdominal. Su convalecencia es menor a la tifoidea. Reservorio en heces de personas infectadas.

Hay dos especies del género: bongori (afecta a ectotermos) y enterica (afecta a endotermos). Posee 2200 serovares (variantes de la especie con algunos genes distintos. Pueden tener genes con diferentes factores de virulencia). Serovares no Typhi producen salmonelosis, los Typhi producen fiebre tifoidea.