Mecanismos de Acción Hormonal y Fisiología Muscular

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Mecanismos de Acción Hormonal

Hormonas

Son sustancias que modulan la acción de una célula.

Funciones

  1. Autocrina: La célula fabrica una sustancia que actúa sobre sí misma y la modula.
  2. Paracrina: La célula produce una sustancia que pasa al líquido intersticial y actúa sobre las células vecinas.
  3. Endocrina: La sustancia fabricada pasa a la sangre y actúa sobre las células a distancia.
  4. Neurocrina: Algunas neuronas fabrican una sustancia que pasa a la sangre y luego actúa en células a distancia.

Relación entre el Sistema Endocrino y Nervioso

El sistema endocrino se relaciona con cambios químicos y el sistema nervioso con cambios físicos, aunque a veces se entrecruzan. Hay hormonas que son capaces de actuar como neurotransmisores y viceversa (por ejemplo, la adrenalina).

Estructura

En general, van a ser sustancias químicas que corresponden a tres grupos: peptídicas, aminoacídicas y esteroideas.

Síntesis y Secreción

Ambos procesos están regulados. Los factores que influyen son metabólicos, nerviosos y hormonales. Las hormonas se sintetizan en las glándulas endocrinas. Cuando se sintetizan son grandes moléculas y se van dividiendo hasta llegar al compuesto final. Cada hormona se va a sintetizar en su órgano o glándula según su naturaleza proteica o lipídica. Solo se producen para ser secretadas directamente en momentos de necesidad. Sin embargo, se puede producir la acumulación de hormonas en la propia glándula, y para liberarlas sufren un estímulo de vaciamiento.

Transporte y Eliminación

Depende de la naturaleza química de la hormona. Todas las hormonas esteroideas (sexuales y corticales) y una de las aminoacídicas (tiroideas) siempre tienen que ir transportadas en sangre unidas a una proteína específica, ya que, al final de su estructura tienen dos anillos muy apolares que las hace insolubles. Esto condiciona su eliminación; al ser lípidos, se destruyen en el hígado y se eliminan por vía digestiva. También pueden convertirse en sustancias polares y eliminarse por la orina. Por el contrario, las peptídicas/proteicas (insulina, glucagón, calcitonina, PTH) y una de las aminoacídicas (adrenalina y noradrenalina) son transportadas en sangre de manera libre, ya que son polares, y al ser peptídicas, su eliminación está controlada por enzimas (proteasas).

Mecanismo de Acción

Está determinado por la naturaleza de la sustancia (polaridad):

  1. Hormonas esteroideas (apolares): Van acompañadas de una proteína en sangre; cuando llegan a la célula diana atraviesan la bicapa lipídica, difunden dentro de la célula y llegan al núcleo, donde se encuentran sus receptores (receptores intracelulares). Aquí actúan sobre el conjunto de procesos que se producen en la cadena del ADN.
  2. Hormonas polares: Que en sangre van libres, cuando llegan a la célula diana no pueden atravesar la membrana lipídica, por lo que se quedan unidas a un receptor (receptor de membrana) y mandan una señal al interior de la célula que es la que provoca la acción; esta señal puede llegar hasta el núcleo o puede que no.

Receptores Hormonales

Son moléculas específicas de la célula, capaces de unirse a una sustancia, tanto endógena como exógena. Condicionan el comportamiento de la hormona. Son proteínas, por lo que hay información codificada en el ADN y solo se expresan en algunas células. Cuando la hormona se une al receptor, su conformación cambia y se activa para provocar el efecto deseado. También tienen que desactivarse, de lo contrario un receptor activado de forma continua puede causar cáncer. Existe una especificidad muy alta entre hormona y receptor. Aunque la concentración de ligandos sea baja, se desencadena un proceso en cascada multiplicativo, por lo que la afinidad aumenta. Las hormonas se unen al receptor y dan un complejo hormona-receptor, que es una reacción enzimática; por lo que limita el efecto de la hormona. Cuanto mayor sea la constante o cuando mayor receptor u hormona haya, mayor será el efecto (hay una relación directa entre cuánta hormona se ha unido al receptor y el efecto; pero, a veces, con una pequeña parte de los receptores ocupados el efecto es muy grande). Esto depende de cada hormona.

Regulación de Receptores

  1. Desensibilización: Se produce cuando una célula disminuye el número de receptores. Cuando una hormona lo hace para ella misma (homóloga) y cuando lo hace para otra (heteróloga).
  2. Regulación Positiva: Cuando una célula aumenta el número de receptores para una hormona (heteróloga).

Conformación de los Receptores

Con una hormona que se une al receptor puede hacer que los receptores que se encuentran próximos cambien su conformación y su afinidad para recibir a la hormona.

  1. Cooperatividad Positiva: Forma más afín. Una hormona se une al receptor en una célula y hace que los receptores próximos se vuelvan más afines para esa hormona.
  2. Cooperatividad Negativa: Forma menos afín. Una hormona se une al receptor en una célula y hace que los receptores próximos pierdan afinidad por esa hormona.

Mecanismo de Acción de Hormonas con Receptores de Membrana

Receptores Acoplados a Proteínas G
Estructura

Son glucoproteínas con una larga cadena de aminoácidos que tiene siete tramos hidrofóbicos, aminoácidos apolares que se encuentran en el espesor de la membrana e interaccionan con sus lípidos, unidos a una porción glucídica. El extremo amino terminal se sitúa fuera de la membrana y presenta aminoácidos polares que interaccionan con las moléculas de H2O; es donde se une la hormona. El extremo carboxilo terminal se sitúa en el lado interno de la membrana y se asocia a la proteína G, que es la parte efectora.

La Estructura de la Proteína G

Tiene tres subunidades: alfa, beta y gamma (estas dos últimas suelen ser iguales en todas las proteínas G) y la alfa es la diferente, ya que es la efectora. La alfa lleva GDP cuando está inactiva; en este momento las tres están juntas. Cuando llega la hormona y sucede la activación de la proteína G, la alfa cambia a GTP y se separa de las otras dos. Cuando la proteína G se activa, la alfa se encarga de activar a un efector. Hay varios tipos de efectores y según el tipo o la especialidad se producen distintos cambios en las células. Estos efectores pueden ser enzimas o canales iónicos.

Funcionamiento

La hormona llega a la célula diana y se une al receptor. Luego, la proteína G (que está en la parte interna en inactivo), cambia el GDP por GTP y se activa, produciendo la separación de alfa que activa a un efector. Cuando la proteína G da la orden al receptor y este se pone a trabajar, cambia en la célula la concentración de un segundo mensajero (aumenta). Este segundo mensajero es el que va a dar la orden a una enzima haciendo que aumente o disminuya su capacidad enzimática. Para desactivarse, la alfa arranca el fosfórico al GTP y se queda de nuevo con GDP, ya que no puede quedar siempre activa. Hay toxinas, como la del cólera, que evitan que esto ocurra y, por tanto, mantienen siempre activas a las proteínas G.

Tipos de Proteínas G

Se diferencian por la estructura de alfa, los efectores que activan y las funciones que realizan.

  1. Gs (Estimuladora): Actúa sobre la adenilato ciclasa (AC) activándola y aumentando la formación de AMPc.
  2. Gi (Inhibidora): Actúa sobre la AC inhibiéndola y deteniendo la síntesis de AMPc.
  3. Gq/11: Actúa activando la PLC (fosfolipasa C), que degrada fosfolípidos.
  4. G12/13: Actúa estimulando la fosfolipasa A2.
  5. GK: Actúa activando un canal de K+.

A pesar de que los receptores hormonales suelen estar acoplados a un mismo tipo de proteína G, hay ocasiones en las que una misma hormona puede realizar funciones distintas, dependiendo del lugar donde se encuentre su receptor y la proteína G que esté unida a él.

Ejemplo: Adrenalina

Puede activar o inhibir la AC dependiendo del receptor al que se acople. Cuando el receptor es alfa-2-adrenérgico desciende el AMPc, ya que inhibe a la AC al ser (receptor con proteína Gi). Mientras que beta-1-adrenérgico estimula a la AC (receptor con proteína Gs). La diferencia de los receptores depende del tejido donde se encuentren.

Funciones
  1. Adenilato Ciclasa: Convierte AMP en AMPc, quien activa la proteína quinasa A (PKA) (fosforila a otras enzimas para modular su acción). La PKA inactiva consta de cuatro unidades (2R, que son los efectores, y 2C, que son las moduladoras). El mecanismo de acción consiste en que cuatro AMPc se unen a la R2C2 y separan sus unidades, quedando unidas al AMPc las unidades R y las unidades C separadas cada una por su lado. Entonces la PKA tiene varios efectos celulares al activar o desactivar distintas enzimas: por ejemplo, la degradación del glucógeno. Una vez el efecto celular deja de necesitarse y la proteína G se desactiva, hay que disminuir los niveles de AMPc; la fosfodiesterasa lo degrada y lo transforma en AMP. Además, hay que defosforilar a la enzima que produce el efecto, de lo cual se encarga la fosfoproteína fosfatasa.
  2. Fosfolipasa C (PLC): Es una enzima que trabaja sobre los glicerofosfolípidos de membrana (glicerol + 2 ácidos grasos + ácido fosfórico + algo (ej. serina)). En concreto, trabaja sobre el fosfatidilinositol 4,5-bifosfato; un glicerol (2 ácidos grasos + fosfórico unido a inositol (un anillo hexagonal que posee en todos sus carbonos un grupo OH, y también tiene en su estructura dos ácidos fosfóricos unidos). *En el catabolismo de los glicerofosfolípidos, van a ser degradados por diferentes fosfolipasas, dependiendo del enlace que rompan.
    1. Cuando rompen el enlace éster del ácido graso central, se llama fosfolipasa A2.
    2. Cuando rompe el enlace éster entre el glicerol y el fosfórico se llama fosfolipasa C.
    3. Cuando rompe el enlace entre el fosfórico y lo que se añade se llama fosfolipasa D.
    4. La fosfolipasa A1 actúa para separar el primer ácido graso, pero solo actúa tras la fosfolipasa A2.
    Por lo tanto, cuando se active a una proteína G que actúa sobre una PLC, se produce la liberación de la cabeza de inositol trifosfato (IP3) al citoplasma, por ser polar; y queda en la membrana el diacilglicerol (DAG), por ser apolar. Los canales de calcio del retículo endoplasmático tienen un receptor para IP3 que los activa; el calcio sale al citosol y se convierte así en el segundo mensajero. Cuando el calcio ha aumentado en el citosol, se une a la proteína quinasa C (PKC), dependiente de calcio, y la preactiva. Tras esto se dirige hasta la membrana, donde estaba el diacilglicerol, y al llegar hasta el lípido se activa por completo. Una vez activada la PKC fosforilará a otras enzimas y las regulará. *En nuestro organismo hay dos maneras de activar a la PKC:
    1. Forma rápida y transitoria: Dura milisegundos. Depende del calcio secretado gracias al IP3, y al DAG que estaba en la membrana; ambos conseguidos por la acción de la PLC. Esta regula, por ejemplo, la secreción de sustancias ya almacenadas.
    2. Forma lenta y sostenida: Dura más tiempo pero aparece de forma más lenta. Depende de la fosfolipasa A2. Es una respuesta tardía, que aparece después de horas. Tiene que ver con la proliferación celular y la diferenciación y especialización de las células.
Segundos Mensajeros
  1. Acciones del Calcio:
    • Preactivar la PKC.
    • Activar una PLC, distinta de la anterior. No libera IP3, ya que actúa sobre otro lípido de membrana que tiene el fosfórico unido a colina. Cuando el calcio activa a esta PLC se liberará fosfocolina + diacilglicerol.
    • Activar la fosfolipasa A2: La cual actúa sobre el lípido de membrana y arranca el ácido graso central, que suele ser el ácido araquidónico, quedando libre un lisofosfolípido, que se queda en la membrana plasmática. El ácido araquidónico pasa a las vías LOX y COX.
    *Para algunas acciones del calcio ha de unirse a la calmodulina:
    1. Activar la fosfodiesterasa (PDE): Que rompe el enlace fosfodiéster que estaba en el AMPc. Al activar a la PDE, la PKA no se puede activar. Pero la calcio-calmodulina en unas células puede disminuir el AMPc y en otras aumentarlo.
    2. Activar una multiproteína quinasa: Está implicada en la contracción muscular, en la síntesis proteica, en la síntesis de neurotransmisores.
    3. Activar una calcio-ATPasa: Que saca calcio al líquido extracelular.
    Transporte del Calcio

    Para sacar el calcio al líquido extracelular es necesario el transporte activo:

    1. Bomba de Calcio: Saca calcio y ATP (la ATPasa) (transporte activo primario).
    2. Transportador Antiporte: Mete sodio y saca calcio (transporte activo secundario).
    3. También se puede almacenar en el retículo sarcoplásmico: Con otra bomba igual que la de la membrana (hay otra bomba que guarda calcio en la mitocondria).
    Formas de Transportar el Calcio al Líquido Intracelular
    1. El IP3 se forma gracias a la PLC, a través de un receptor acoplado a proteína Gq/11.
    2. Canales operados por voltaje: La despolarización de la membrana abre un canal de calcio.
    3. Canales operados por ligando: GMPc como segundo mensajero y efector de la proteína G.
  2. Acciones del GMPc: Estructuralmente idéntico al AMPc. Está regulado por la acción de la guanilato ciclasa que va a convertir GTP en GMPc; esta a su vez va a ser regulada por diferentes compuestos. La guanilato ciclasa tiene dos formas: atravesando la membrana plasmática (es a la vez receptor y efector) o soluble (con un grupo hemo y activada por NO). La forma insoluble está en células renales y es receptora del factor natriurético atrial. Cuando en el organismo aumenta el volumen extracelular, al presionar contra las células específicas de la aurícula, estas células liberan factor natriurético atrial. Este factor pasa a la sangre, se vehiculiza y se une a aquellos sitios donde está su receptor. Cuando se una a la guanilato ciclasa en el riñón, va a estimular el GMPc que causará la salida de sodio y agua para disminuir esa volemia. En las células intestinales hace lo mismo. También se unen a él algunas endotoxinas, como la del cólera. La forma soluble de la guanilato ciclasa se activa por NO. El GMPc hace que disminuyan los niveles de calcio y se produzca una contracción menos intensa, vasodilatación. Estos dos procesos controladores de la volemia y la vasodilatación regulan la presión arterial.

Receptores con Actividad Catalítica Intrínseca

Son a la vez receptores y efectores. También son llamados receptores tirosina quinasa porque siempre unen el fosfórico a una tirosina. Son proteínas con una parte externa (recibe a la sustancia reguladora) y una parte interna (donde está el dominio tirosina quinasa, que coge fosfórico desde el ATP y se fosforila a sí mismo en una tirosina; entonces es capaz de hacer quinasa en distintas enzimas intracelulares). Estos receptores están implicados en el cáncer. La proteína ErbB mantiene siempre activo al receptor tirosina quinasa y provoca una multiplicación anormal de la célula que se puede convertir en cáncer. Hay cuatro tipos de receptores tirosina quinasa: todos ellos atraviesan una sola vez la membrana y el único un poco diferente es el 2. El 1, 3 y 4 reciben factores de crecimiento y el tipo 2 tiene cuatro cadenas polipeptídicas (2 beta, atravesando la membrana, y 2 alfa por fuera: por ejemplo, el receptor de la insulina).

Mecanismo de Acción de Hormonas con Receptores Intracelulares

Las hormonas que entran en la célula son liposolubles (tiroideas y corticoides). Cuando entran en la célula, la mayoría se va a dirigir hasta el núcleo y va a unirse a receptores que están dentro de él. Lo que van a hacer estas hormonas es interactuar con el ADN, cambiando su proceso de transcripción y aumentando la cantidad de enzima.

Estructura

Estos receptores están formados por proteínas que poseen una disposición especial de sus aminoácidos; todos ellos presentan tres zonas. El extremo carboxilo terminal es la zona donde se va a unir la hormona, va a ser exclusiva y diferente para cada hormona. La parte central, que es similar para todos, es por donde se unen al ADN. En el extremo amino terminal está la secuencia de aminoácidos que va a interactuar con el ADN y a influir sobre su transcripción.

Mecanismo de Acción

Las hormonas esteroideas van ligadas a una proteína transportadora, porque aunque atraviesan muy bien la membrana, al ser liposolubles no pueden transportarse libres. Cuando llegan a la célula, se separan de su proteína transportadora y entran en la célula, donde llegan hasta el núcleo. Una vez en el núcleo, se unen al receptor y se produce la dimerización: dos complejos receptor-hormona se unen a la misma zona del ADN; estas zonas se llaman elementos de respuesta hormonal (HRE). Esto estimula la transcripción que culminará con la síntesis de más enzimas para realizar la función requerida.

Músculo Liso

  1. Tiene variedad: vascular, gastrointestinal, urinario, respiratorio.
  2. La anatomía (haces oblicuos) dificulta su estudio funcional, así como la orientación de las fibras en diferentes direcciones dentro del órgano.
  3. La contracción está regulada por hormonas, sustancias paracrinas y neurotransmisores. Una de estas sustancias es la progesterona.
  4. Tiene propiedades eléctricas variables, puede: hiperpolarizarse y despolarizarse sin disparar potencial de acción.
  5. Múltiples vías influyen en la contracción y la relajación.

Se encuentra en las vísceras donde ayuda al desplazamiento de la sangre, conduce alimentos y líquidos y está presente en músculos esfínteres que se tienen que mantener cerrados. Esto se debe a sus movimientos peristálticos, producidos por su contracción involuntaria.

Tipos de Músculo Liso

  1. Células de unidad única: Están conectadas por uniones en hendidura y las células se contraen como una unidad única. Una vez que el impulso llega a las células se transmite a todas por igual y actúan juntas.
  2. Células de unidad múltiple: Las células están aisladas unas de otras y cada una recibe la información para controlarse de manera individual. Las hay en el iris y el sistema reproductor. Las células del sistema reproductor femenino cambian durante el embarazo. Se va preparando el útero formando las uniones entre las células y suprimiendo las contracciones uterinas para no expulsar al feto. Durante el parto funciona como un todo y luego las células vuelven a funcionar de forma individualizada. Esto se produce por acción hormonal de la progesterona que se segrega en el cuerpo lúteo del ovario.

Morfología

El músculo liso tiene mucho menos retículo sarcoplásmico que el estriado. No presenta estriaciones porque la disposición de los filamentos de actina y miosina va a ser laxa y oblicua; esta disposición de las fibras de actina y miosina hace que la célula muscular se vuelva globosa cuando se contrae. Los filamentos de actina son más abundantes que en el estriado y los cuerpos densos las tienen cabezas en toda su longitud. Las cadenas ligeras de la miosina son fundamentales en el trabajo, la estimulación y la contracción del músculo. No tiene troponina por lo que la regulación es distinta. La actividad ATPasa de la miosina en este tipo de músculo es más lenta, lo que hace que la contracción sea mucho más lenta y mantenida que la del estriado.

Contracción

  1. Se van a abrir canales de calcio en la membrana de la fibra muscular, el sarcolema, y va a entrar desde el medio extracelular. Las células del músculo liso tienen poco retículo sarcoplásmico por lo que no lo usan tanto como depósito de calcio, aunque tienen receptores tipo IP3 y también puede usarse.
  2. Aumenta el calcio en el citosol y se une a la calmodulina, una proteína que modula la acción del calcio.
  3. La calcio-calmodulina activa la quinasa de la cadena ligera o liviana de la miosina movilizando fosfórico del ATP a un sustrato.
  4. Esta quinasa fosforila la cadena ligera en las cabezas de la miosina y aumenta la actividad de la miosina ATPasa. La activación de la miosina es importante para poder unirse a la actina, ya que depende de la fosforilación.
  5. Los puentes cruzados de la miosina activa se deslizan a lo largo de la actina y crean tensión muscular.

Relajación

Es igual que en el esquelético, es decir, el calcio debe desaparecer del citosol.

  1. El calcio libre en el citosol disminuye cuando el calcio es bombeado hacia el exterior de la célula o de nuevo al retículo sarcoplásmico por bombas de calcio-ATPasa.
  2. El calcio se separa de la calmodulina.
  3. La miosina fosfatasa elimina el fosfato de la miosina, lo que disminuye la actividad de miosina-ATPasa.
  4. Menos miosina-ATPasa conduce a una disminución de la tensión muscular.

En Resumen

Si disminuye el calcio, la unión de calcio-calmodulina va a ir separándose (por la ley de acción de masas). Al separarse el calcio de la calmodulina, deja de activarse la quinasa de la cadena ligera de la miosina por lo que deja de actuar. Además, hay una fosfatasa que defosforila a las cadenas fosforiladas. Así al descender todo, desciende la tensión muscular.

Control de la Contracción

  1. Primero va a haber en el sarcolema unos canales de calcio que responden a una señal química y, por tanto, un ligando se une a un receptor de membrana y este receptor puede actuar a través de IP3 (PLC) o puede actuar a través de vías moduladoras (aumentar el calcio en el citosol, por ejemplo) o puede actuar sobre otras proteínas acopladas a la miosina; se conocen dos proteínas.
  2. Hay canales de calcio en la membrana que están regulados por estiramientos. Se ha comprobado que hay células de músculo liso que por estiramiento abren esos canales, produciendo la tensión. Cuando más estiramiento, más calcio entrará.
  3. Luego, hay canales de calcio regulados por las propias concentraciones de calcio. Cuando desciende el calcio se abre el canal (es como una retroalimentación; de esta forma el músculo estaría siempre relajándose y contrayéndose).

Potenciales de Membrana Inestables

  1. Potenciales de Onda Lenta: Disparan potenciales de acción cuando llegan al umbral.
  2. Potenciales de Marcapasos: Tienen una descarga siempre igual, cada mismo tiempo, con la misma intensidad. Siempre despolarizan hasta el umbral.
  3. El Acoplamiento Farmacomecánico: Las señales químicas cambian la tensión muscular sin un cambio en el potencial de membrana.

Músculo Cardíaco

Estructura

Se encuentra en el corazón formando las paredes cardíacas. Su contracción es involuntaria y produce el latido que bombea la sangre a todo el organismo. Cuando se contrae se produce la sístole y cuando se relaja, la diástole. Tiene estriaciones, igual que el esquelético, aunque se diferencian de estas en la organización de sus fibras, ya que las fibras cardíacas están unidas entre sí por discos intercalares, los cuales contienen desmosomas, que transfieren la fuerza de una célula a otra, y uniones comunicantes que permiten el paso rápido de las señales eléctricas.

Contracción y Relajación

Dependen del calcio; cuando aparece se contrae y cuando desaparece se relaja.

  1. El potencial de acción llega desde una célula adyacente.
  2. Los canales de calcio activados por voltaje se abren y permiten la entrada de calcio a la célula.
  3. Este calcio induce a la salida de más calcio del retículo sarcoplásmico por unión al receptor de rianodina y la apertura de otro canal.
  4. La liberación local causa la precipitación del calcio.
  5. La suma de varias precipitaciones crea una señal de calcio.
  6. El calcio se une a la troponina para comenzar la contracción.
  7. La relajación sucede cuando el calcio se desune de la troponina.
  8. El calcio entra en el retículo sarcoplásmico, para almacenarse, por la acción de una bomba de calcio.
  9. También puede salir al líquido extracelular por un antiporte de sodio.
  10. Este sodio vuelve a salir para mantener el balance electroquímico por la bomba de sodio/potasio.

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