Vitamina K y Anticoagulantes

La vitamina K, en su ciclo de óxido-reducción, pasa por una forma epoxi. Esta forma es diferente de la forma oxidada inicial, interrumpiendo la cascada de coagulación. La regeneración de la forma epoxi se realiza mediante una reductasa con tiorredoxina reducida, obteniendo vitamina K reducida y tiorredoxina oxidada, que se regenerará para continuar el ciclo. Los anticoagulantes actúan en este ciclo como antagonistas de la vitamina K, por ejemplo, el dicumarol o la warfarina. Estos interrumpen la reducción de la vitamina K o su paso de forma epoxi a oxidada. Los anticoagulantes dicumarínicos, como el dicumarol y el acenocumarol (sintrom), se administran por vía oral, tienen un efecto prolongado y presentan gran variabilidad interindividual.

Activación de Factores de Coagulación

La activación de los factores II, VII, IX y X implica un corte proteolítico en un aminoácido entre puentes disulfuro, pudiendo o no perder un péptido. La activación ocurre en el exterior del puente disulfuro, perdiéndose el péptido que contiene γ-carboxiglutamato.

Nueva Teoría de la Hemostasia

La nueva teoría de la hemostasia propone tres etapas interrelacionadas: iniciación, amplificación y propagación. En esta teoría, no se distingue entre hemostasia primaria y secundaria, y el punto de inicio no son las plaquetas. La respuesta es idéntica en las vías extrínseca e intrínseca.

Iniciación

El factor tisular (FT), una lipoproteína de membrana en fibroblastos, músculo liso, monocitos y leucocitos, es crucial. En caso de daño endotelial, el FT contacta y activa al factor VII, formando el complejo FT+FVIIa. Este complejo:

1. Aumenta la activación de factor VII.
2. Activa al factor IX.
3. Activa una pequeña cantidad de factor X.

El FXa resultante, en complejo con FVa, activa una pequeña cantidad de FII (trombina), que activa otros factores dependientes de trombina.

Amplificación

Las plaquetas, sin factor tisular, se activan en la zona de daño vascular, contribuyendo con fosfolípidos de membrana a la cascada. El calcio libre, combinado con FIIa, activa factores dependientes de trombina: FV → FVa, FVIII + FvW → FVIIIa, FXI → FXIa. Los complejos FVa+FVIIIa+FXIa se sitúan sobre la membrana plaquetaria.

Propagación

Con los factores activados, se forman dos complejos:

• Tenasa: FVIIIa, FIXa, Ca²⁺ y fosfolípidos. Activa al factor X.
• Protrombinasa: FVa, FXa, Ca²⁺ y fosfolípidos. Activa al factor II, generando una gran cantidad de trombina que transforma el fibrinógeno en fibrina y forma el coágulo blando. La trombina también activa el factor XIII, que estabiliza el coágulo.

Inactivación de Factores de Coagulación

Proteína C

La proteína C (PC), con residuos de γ-carboxiglutamato, se activa por un complejo de trombina, trombomodulina y Ca²⁺. La PCa, junto con la proteína S (PS), inactiva los factores Va y VIIIa. La trombomodulina (TM) es una proteína de membrana endotelial que actúa como receptor de trombina, cambiando su función de procoagulante a anticoagulante.

Inactivación de la Vía Extrínseca

El inhibidor del factor tisular (TFPI) inactiva la vía extrínseca. TFPI tiene tres dominios de Kunitz:

• Dominio 1: Inhibe al factor Xa.
• Dominio 2: Inhibe al factor VIIa.
• Dominio 3: Endocitosis del complejo.

TFPI inhibe el complejo TF-VIIa-Ca²⁺-Xa. La unión de TFPI a VIIa requiere Xa. También existen la anticonvertina y LAC1.

Antitrombina III

La antitrombina III inhibe varias serina proteasas, especialmente trombina y factor Xa. La heparina facilita esta inhibición. La inhibición de trombina requiere un complejo ternario AT3-heparina-trombina, con al menos 18 unidades de monosacáridos. Un pentasacárido de heparina es suficiente para inhibir al factor Xa.

Proteína Z

La proteína Z, con residuos de γ-carboxiglutamato, no tiene actividad proteasa. Forma un complejo con el inhibidor dependiente de la proteína Z (ZPI) y Ca²⁺, que inhibe al factor Xa.

Sistema Fibrinolítico

La fibrinólisis requiere plasminógeno y el activador tisular de plasminógeno (TPA) para producir plasmina. El TPA es una serina proteasa de 72 kDa, sintetizada como zimógeno y activada por proteólisis. La activación del TPA está regulada por inhibidores como PAI-1 y PAI-2. La plasmina es regulada por la antiplasmina Aa. La formación del coágulo activa al plasminógeno, generando plasmina que degrada la fibrina. Los fragmentos de fibrina activan inhibidores de plasmina y del factor tisular.

Matriz Extracelular

La matriz extracelular (MEC) es el conjunto de materiales extracelulares que integran un tejido. Proporciona soporte y propiedades mecánicas. En el hueso, la MEC es dura y calcificada, mientras que en el cartílago es flexible.

Composición

La MEC contiene:

• Proteínas estructurales: colágeno y elastina, que aportan resistencia y flexibilidad.
• Complejos proteína-polisacárido: proteoglucanos, que hidratan la matriz.
• Glicoproteínas de adhesión: fibronectinas y lamininas, que anclan las células a la matriz.

Colágeno

El colágeno es la glucoproteína más abundante del organismo, fibrosa e insoluble en agua. Forma parte de piel, huesos, tendones, cartílago, etc.

Estructura Primaria

El colágeno tiene una estructura básica de triple hélice, con una secuencia repetitiva Gly-X-Y, donde X e Y suelen ser prolina e hidroxiprolina o hidroxilisina. La glicina es abundante (33%), seguida de prolina (12-20%) e hidroxiprolina (10%) o hidroxilisina (0,6%). Tiene pocos triptófanos y cisteínas. El ensamblaje de glúcidos ocurre antes de la formación de la hélice, en los fibroblastos, uniéndose al hidroxilo de la 5-hidroxilisina.