Mecanismos de Acción de la Insulina y su Regulación
Secreción de Insulina en Células Beta Pancreáticas
El ingreso de glucosa en la célula beta del páncreas se produce a través de los transportadores GLUT1 y GLUT2 (independientes de insulina). El aumento de los niveles de glucosa intracelular tiene dos efectos principales:
- Generación de ATP: La glucosa se metaboliza mediante la glucólisis, generando piruvato y, finalmente, ATP.
- Expresión de Factores de Transcripción: La glucosa induce la expresión de factores de transcripción que interactúan con la región promotora del gen de la insulina, estimulando su transcripción y traducción. Esto resulta en un incremento en la cantidad de insulina que se almacena en gránulos secretorios.
La liberación de insulina desde estos gránulos es desencadenada por el aumento de ATP. El ATP bloquea los canales de potasio (K+), lo que despolariza la membrana celular y permite la entrada de calcio (Ca++). El Ca++ intracelular facilita la movilización de los gránulos secretorios hacia la membrana plasmática, liberando la insulina al torrente sanguíneo.
Funciones de la Insulina en Diferentes Tejidos
La insulina, principal hormona reguladora del metabolismo de la glucosa, ejerce diversas funciones en distintos tejidos:
- Tejido Adiposo y Músculo: Promueve la translocación del transportador GLUT4 a la membrana plasmática, aumentando la captación de glucosa.
- Hígado: Inhibe la gluconeogénesis (producción de glucosa) y estimula la expresión de enzimas de la vía glucolítica, favoreciendo el aprovechamiento de la glucosa. Esto se logra mediante la activación de factores de transcripción que regulan la expresión de enzimas clave.
Diabetes MODY: Un Defecto en los Factores de Transcripción
La diabetes tipo MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young) es una forma de diabetes monogénica que se presenta en personas menores de 25 años, con herencia autosómica dominante. Se caracteriza por defectos en la función de las células beta pancreáticas debido a mutaciones en genes que codifican factores de transcripción esenciales para la producción y liberación de insulina. Existen diferentes subtipos (MODY1, MODY2, MODY3, etc.), cada uno asociado a la deficiencia de un factor de transcripción específico.
Cascada de Señalización del Receptor de Insulina
La unión de la insulina a su receptor en la superficie celular desencadena una cascada de señalización intracelular con múltiples efectos:
- Activación de MAPK: Una vía de señalización directa activa la MAP quinasa (MAPK), una enzima que fosforila diversas proteínas diana.
- Expresión de GLUT4 (en músculo): El receptor de insulina también promueve la expresión de factores de transcripción que aumentan la síntesis de GLUT4, incrementando la captación de glucosa.
- Expresión de Glucoquinasa (en hígado): En células hepáticas, la señalización de insulina induce la expresión de la proteína SREBP (proteína de unión a receptores de esteroles), que a su vez activa la transcripción del gen de la glucoquinasa. La glucoquinasa fosforila la glucosa, atrapándola dentro de la célula para su utilización en la glucólisis.
Regulación de la Glucosa-6-Fosfatasa por FOXO1
El factor de transcripción FOXO1 (Forkhead box protein O1) juega un papel crucial en la regulación de la gluconeogénesis:
- Niveles Bajos de Glucosa: FOXO1 se une a la región promotora del gen de la glucosa-6-fosfatasa, enzima clave en la gluconeogénesis, promoviendo su expresión y, por tanto, la producción de glucosa en el hígado.
- Niveles Altos de Glucosa: El aumento de insulina activa una quinasa que fosforila FOXO1. FOXO1 fosforilado se transloca al citosol, donde es ubiquitinado y degradado. Esto reduce la expresión de glucosa-6-fosfatasa, disminuyendo la gluconeogénesis.
Tipos de ARN Polimerasa y sus Funciones
Las ARN polimerasas son enzimas responsables de la transcripción del ADN en ARN:
- ARN polimerasa I (ARN pol I): Sintetiza ARN ribosómico (ARNr) 28S, 18S y 5.8S en el nucléolo.
- ARN polimerasa II (ARN pol II): Transcribe genes que codifican ARN mensajero (ARNm) y también genera pequeños ARN nucleares (snRNA), que forman parte de las ribonucleoproteínas nucleares pequeñas (snRNPs) involucradas en el procesamiento del ARN.
- ARN polimerasa III (ARN pol III): Sintetiza ARN de transferencia (ARNt) y el ARNr 5S.